中间体化合物及其制备方法和4-三氟甲基烟酸及其衍生物的制备方法与流程

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种中间体化合物及其制备方法和4-三氟甲基烟酸及其衍生物的制备方法。

背景技术：

1、4-三氟甲基烟酸及其衍生物是含三氟甲基的氮杂环化合物，它们是合成新农药和医药的关键中间体。具有吡啶杂环结构的4-三氟甲基烟酰胺(烟酸)及其衍生物在生物体内具有独特的生物活性和作用机理，不仅能通过阻碍害虫允吸而有效防治蚜虫等刺吸式口器害虫，而且对具有抗药性的害虫依然有效，能够解决日益严重的害虫的抗药性难题。氟啶虫酰胺是农药领域中的一种重要的杀虫剂，其含有吡啶杂环结构的4-三氟甲基烟酸及其衍生物在生物体内具有独特的生物活性和作用机理，可以通过阻碍害虫允吸而有效防治蚜虫等刺吸式口器害虫，而且对具有抗药性的害虫依然有效，解决了日益严重的害虫的抗药性难题。

2、4-三氟甲基烟酸及其衍生物，特别是4-三氟甲基烟酸和4-三氟甲基烟酰胺是合成氟啶虫酰胺的重要中间体。

3、目前，国内外关于4-三氟甲基烟酸的制备方法主要分为三类。一是以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，先在碱性条件下环化成吡啶，再依次通过三氯氧磷氯化、钯碳催化氢解脱氯，最后水解氰基制备4-三氟甲基烟酸。该路线尚不成熟，氯化反应收率低，且反应过程中需要使用贵金属钯催化剂，不利于工业化生产。

4、cn109232407a对上述方法虽然有较大的改进，但路线较长，未能避免使用贵金属钯催化剂。二是以乙烯基乙醚与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，将上述产物与氨气或者氨水反应制备氨化产物4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮，再将氨化产物与3-甲氧基烯酸甲酯或3,3-二甲氧丙酸甲酯缩合制备3-(4,4,4-三氟-3-氧丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯酸甲酯，随后再经环化、水解和酸化步骤即可得到4-三氟甲基烟酸。然而，3-甲氧基烯酸甲酯价格昂贵且需国外进口，3,3-二甲氧丙酸甲酯制备困难，且自身不稳定，这些因素一直困扰着工业生产。

5、cn111574440a对上述方法做了较大的改进，该专利利用丙烯酸甲酯为原料，在钯/铜催化剂和氧化剂作用下制备3-氧代丙酸甲酯，上述产物随后和4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮反应制备n-(2-甲氧羰基乙烯基)-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱作用下关环水解得到4-三氟甲基烟酸，反应总收率60％。然而该反应策略需要使用贵金属钯/铜，反应总收率中等。三是以4-三氟甲基吡啶类化合物为原料，在二异丙基胺基锂等强碱作用下与二氧化碳发生插羰反应，酸化后得到4-三氟甲基烟酸，但是该反应过程中的区域选择性和苛刻的反应条件，使得该方法难以应用于工业化生产。

6、cn114349694a公开了一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其中公开的反应如下：式ii化合物和式iii化合物反应过程中首先生成中间过渡态化合物式iv，式iv化合物本身在碱性条件下、加热的情况下不稳定，关环过程中受异构化比例大等多种因素影响，反应条件较为苛刻，产物的收率不稳定，有的实施例给出的收率低于60％，反应温度较高，反应时间长，需要回流反应8h。

7、目前，国内外关于4-三氟甲基烟酰胺的制备方法仅有几例，其合成策略主要存在于4-三氟甲基烟酸和氟啶虫酰胺的合成路线中。合成路线中的关键合环策略主要分为二类：(1)以2,6-二氯-4-三氟甲基烟酰胺为原料，通过钯碳催化氢解脱氯合成4-三氟甲基烟酰胺。该路线主要有4步反应，首先以氰基乙酰胺和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，通过关环反应先制备2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，再经过三氯氧磷氯化，还原氰基为酰胺，催化氢化脱氯制备三氟甲基烟酰胺。在反应路线中，催化还原需使用贵金属pd催化剂，反应成本较高，且不易回收；氯代反应使用三氯氧磷试剂，产生的酸性物质对反应装置有腐蚀，该步骤对设备要求高；整个反应过程步骤多，总体反应收率低。(2)以3-((4,4,4-三氟-3-氧代丁基-1-烯-1-基)氨基)丙烯腈为原料，在碱性作用下合环水解合成4-三氟甲基烟酰胺。该合成方法是由ep1460071b1公开的，其合成策略以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮为原料和3-甲氧基丙烯腈为原料，在强碱氢化钠条件下增长碳链，然后合环水解制备三氟甲基烟酰胺，总收率50.1％。然而，在该合成策略中，原料3-甲氧基丙烯腈价格昂贵，制备困难，难以工业化生产；强碱氢化钠遇水强烈释放氢气，存在安全隐患，且成本高。

8、cn113816901a公开了一种4-三氟甲基烟酰胺的合成方法，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈为初始原料，经过michael加成、关环、水解反应后得到4-三氟甲基烟酰胺，该方法需要首先由4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈michael加成反应得到中间体化合物式iv制备式iv过程中使用毒性较大的二氯甲烷，反应时间长达12h，得到产物中杂质含量较高，4-氨基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮和丙烯腈两种原料易聚合，碱性条件下不稳定，收率只有93％。随后将式iv化合物一锅法合成制备得到4-三氟甲基烟酰胺，两步的收率只有80％左右。

9、因此，寻求开发适用于工业生产的4-三氟甲基烟酸及其衍生物的合成路线非常有必要，特别是工艺稳定，环保绿色的工艺路线对新型农药的研制和应用及实现绿色工业化，提高市场竞争力具有非常重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服现有技术存在的反应原料成本高，反应条件苛刻和收率低的问题，提供一种中间体化合物及其制备方法和4-三氟甲基烟酸及其衍生物的制备方法，本发明提供的4-三氟甲基烟酸及其衍生物的制备方法采用分步环合的方法，收率明显高于现有技术的一步法。

2、为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种中间体化合物，所述化合物为式iii所示的化合物，

3、

4、其中，r2为h、x、-cn、-coor、-conh2、-so2r或-oso2r’，r3为h、-oh、-nh2或-or；其中，r为烷基或芳基，r’为三氟甲基、甲基、苯基或对甲苯基，x为卤素。

5、本发明第二方面提供一种式iii所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括：在保护气体存在下，将式i所示的化合物和式ii所示的化合物进行加成反应，再进行关环反应，到得式iii所示的化合物，

6、

7、其中，r1和r2各自独立的为h、x、-cn、-coor、-conh2、-so2r或-oso2r’，r3为h、-oh、-nh2或-or；其中，r为烷基或芳基，r’为三氟甲基、甲基、苯基或对甲苯基，x为卤素。

8、本发明第三方面提供一种式iv所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将式iii所示的化合物进行氧化反应，得到式iv所示的化合物，

9、

10、其中，r2为h、x、-cn、-coor、-conh2、-so2r或-oso2r’，r3为h、-oh、-nh2或-or；其中，r为烷基或芳基，r’为三氟甲基、甲基、苯基或对甲苯基，x为卤素；

11、或者，在保护气体存在下，将式v所示的化合物和式vi所示的化合物进行加成反应，再进行关环反应制得式iv所示的化合物，

12、

13、其中，r4和r5各自独立的为h、x、-cn、-coor、-conh2、-so2r或-oso2r’，r6为h、x、-oso2r’或季铵盐；其中，r为烷基或芳基，r’为三氟甲基、甲基、苯基或对甲苯基，x为卤素。

14、通过上述技术方案，本发明的有益效果为：

15、本发明提供的制备方法制得的式iv所示的化合物的纯度在95wt％以上，收率在90％以上。此外，本发明提供的上述方法中所用的化合物ⅱ和ⅵ成本低，相比于现有工艺，原料和中间体在碱性条件下均很稳定，而且能够避免以3-甲氧基丙烯酸甲酯作为原料时异构体的生成；而且相比于现有技术，分步环合在保护气体存在下反应，且分步芳构化收率明显高于现有技术一步法。本发明提供的制备方法工艺污染小，实现了绿色工业化，提高了市场竞争力。