海藻酸盐水凝胶及其制备方法、调控方法和输送方法与流程

本技术涉及凝胶材料，特别是涉及一种海藻酸盐水凝胶及其制备方法、调控方法和输送方法。

背景技术：

1、海藻酸盐水凝胶具有优异的生物相容性和机械性能，能够促进细胞增殖和迁移，因而被广泛应用于生物医药领域。应用场景的变化使得海藻酸盐水凝胶的性能会有所差别，例如其分别应用于肌肉组织、结缔组织以及软骨等人体组织不同部位的力学性能不同，因此临床应用时，应考虑应用场景的差异以设计相应的海藻酸盐水凝胶产品。

2、水凝胶产品一般需要通过器械输送至体内病灶部位，在实际器械输送过程中，由于水凝胶凝胶速率过快，且不可控，在输送过程中容易堵塞输送通道。改变水凝胶前体的浓度或交联密度是调控水凝胶力学性能的常用手段。就海藻酸盐水凝胶而言，共价交联法、光交联法、细胞交联法、离子交联法均可调节其交联密度，但前两者由于需要引入有毒的化学交联剂，应用较少；细胞交联法较为复杂，不适用于临床应用；离子交联法的反应迅速，具有高度可调的力学性能[hecht,h.&srebnik,s.structural characterization of sodiumalginate and calcium alginate.biomacromolecules 17,2160-2167(2016).]，可适用于临床应用。离子交联法多以钙盐体系为交联剂，可与海藻酸盐迅速反应交联，但凝胶速率难以控制，在交联过程中，海藻酸盐水凝胶的交联密度呈梯度变化，内部结构不均一，导致其力学性能不稳定，限制了海藻酸盐水凝胶的应用。

技术实现思路

1、针对现有技术问题，本技术提供的海藻酸盐水凝胶，凝胶参数可控且在中性体系下制备，不需要引入酸性介质。

2、本技术提供一种海藻酸盐水凝胶，所述海藻酸盐水凝胶为中性体系，原料包括钙盐交联剂、海藻酸盐以及成胶介质；

3、相对于所述成胶介质，所述海藻酸盐为可溶性盐，所述钙盐交联剂为难溶性盐且经高能球磨后获得，所述钙盐交联剂的粒径为100～300μm。

4、以下还提供了若干可选方式，但并不作为对上述总体方案的额外限定，仅仅是进一步的增补或优选，在没有技术或逻辑矛盾的前提下，各可选方式可单独针对上述总体方案进行组合，还可以是多个可选方式之间进行组合。

5、可选的，所述钙盐交联剂为海藻酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、硫酸钙中的至少一种。

6、可选的，所述钙盐交联剂在高能球磨前的粒径500μm以上，例如800μm以上。

7、可选的，所述高能球磨为高能振动球磨。

8、可选的，在所述高能球磨时，原料装填比例为0.005～0.1g/ml。优选0.01～0.05g/ml，进一步优选0.02g/ml。

9、可选的，在所述高能球磨时，球磨珠直径为15～30mm，转速为1200～3000r/min，球磨时间为0.5～30min。例如球磨珠直径为20mm，转速为1500r/min，球磨时间为0.5～5min。

10、可选的，以重量份计，所述海藻酸盐水凝胶的原料包括：

11、钙盐交联剂        5～50份；

12、海藻酸盐          1～10份；

13、成胶介质          适量。

14、可选的，所述海藻酸盐水凝胶包括：

15、钙盐交联剂        5～50份；

16、海藻酸盐          1～10份；

17、成胶介质          200～80000份；例如600～60000份。

18、可选的，所述海藻酸盐水凝胶的最大储能模量为30～5200pa；例如300～3000pa。

19、可选的，所述海藻酸盐水凝胶具有微孔结构，所述微孔结构的孔径在凝胶过程中变小，所述微孔结构在凝胶初期的孔径为d1，在获得最大储能模量时的孔径为d2，且满足d1为d2的10～50倍。

20、可选的，所述微孔结构在凝胶初期的孔径为10～50μm；在获得最大储能模量时的孔径为1～10μm。

21、本技术还提供一种所述海藻酸盐水凝胶的调控方法，包括：

22、预设最大储能模量，所述最大储能模量为30～5200pa；

23、根据所述最大储能模量在100～300μm范围内确定钙盐交联剂的粒径；

24、根据所述粒径提供钙盐交联剂；

25、利用海藻酸盐、成胶介质以及所述钙盐交联剂制备得到所述海藻酸盐水凝胶。

26、本技术还提供一种海藻酸盐水凝胶，原料包括：

27、第一部分，包括第一成胶介质以及分散于所述第一成胶介质中的钙盐交联剂，所述钙盐交联剂相对于所述第一成胶介质为难溶性盐且经高能球磨后获得，所述钙盐交联剂的粒径为100～300μm，在所述第一部分中的含量为0.1～1wt％；

28、第二部分，包括第二成胶介质以及溶解于所述第二成胶介质中的海藻酸盐，所述海藻酸盐在所述第二部分中的浓度为0.1～1wt％。

29、可选的，所述海藻酸盐水凝胶的ph为中性。

30、可选的，所述海藻酸盐为海藻酸钠和/或海藻酸钾。

31、可选的，所述第一成胶介质和第二成胶介质二者相同或不同。

32、可选的，所述第一成胶介质和第二成胶介质各自独立的为水或缓冲液。

33、可选的，所述第一部分与所述第二部分的体积比0.6～3:1；例如0.8～2:1；又例如1:1。

34、本技术还提供所述海藻酸盐水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

35、将所述钙盐交联剂与第一成胶介质配制成第一部分；

36、将所述海藻酸盐与第二成胶介质配制成第二部分；

37、将所述第一部分和所述第二部分混合均匀得到所述海藻酸盐水凝胶。

38、可选的，所述第一部分和第二部分各自的ph为中性。

39、可选的，所述第一部分和第二部分混合后体系的ph为中性。

40、可选的，所述第一部分和所述第二部分采用循环推挤的方式混合。所述循环推挤次数为20～60次，所述循环推挤的时间为20～40s，例如30s。

41、本技术还提供一种所述海藻酸盐水凝胶的输送方法，包括以下步骤：

42、将所述钙盐交联剂与第一成胶介质配制成第一部分；

43、将所述海藻酸盐与第二成胶介质配制成第二部分；

44、将所述第一部分和所述第二部分混合，并在混合体系到达海藻酸盐水凝胶最大储能模量50％之前经输送器械完成输送。

45、可选的，所述输送器械的输送路径长度为80～200cm。

46、可选的，所述输送器械包括导管以及连接于导管末端的注射针，所述导管的管径为0.5～10mm，所述注射针的管径为0.1～0.5mm。

47、本技术海藻酸盐水凝胶便于调控参数，在输送时具有较好的流动性，利于输送，到达病灶后凝胶过程逐渐完成，力学强度达到目标值。