一种硼酸促进4-溴-7-甲基-1H-吲唑关环制备的合成方法与流程

本技术属于有机合成领域，具体涉及一种利用硼酸促进4-溴-7-甲基-1h-吲唑关环制备的合成方法。

背景技术：

1、4-溴-7-甲基-1h-吲唑是一种重要的医药中间体，其在多种药物中作为重要分子砌块而广泛受到关注。现有技术中，4-溴-7-甲基-1h-吲唑的合成主要采用关环策略进行，例如主要通过重氮化反应关环反应制备，具体如下：

2、

3、上述反应中，以2,4-二甲基溴苯作为原料，进行硝化反应，继而将硝基还原得到化合物c，最后将化合物c的氨基转化为重氮盐后，在碱性条件下关环得到4-溴-7-甲基-1h-吲唑。该方法中，第一步需历经安全隐患大、设备要求高的硝化反应；并且，经实践，第一步与第三步的反应选择性较差，收率不理想；更为重要的是，目标产物d的合成过程中，产品与异构体性质非常接近，纯化困难。因此，现有技术中缺少一条路线简单、操作简便、安全隐患低、各步选择性高且收率高、后处理简单、适合工业化生产的4-溴-7-甲基-1h-吲唑合成路线。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中4-溴-7-甲基-1h-吲唑合成方法收率低、后处理纯化难度大、实施安全隐患大、对设备要求高、难以放大工业生产等问题，发明人提供了一种合成4-溴-7-甲基-1h-吲唑的理想新方法。

2、本技术提供一种4-溴-7-甲基-1h-吲唑的制备方法m1，包含以下步骤：

3、

4、将6-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(以下称化合物2)溶于有机溶剂中，加入水合肼，升温下进行反应，加入硼酸后继续保温反应，经后处理得到目标化合物4-溴-7-甲基-1h-吲唑(以下称化合物3)。

5、在本发明的一个实施方案中，有机溶剂选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。

6、在本发明的一个实施方案中，有机溶剂与化合物2的体积质量比为2-10ml/g，优选为3-5ml/g。

7、在本发明的一个实施方案中，化合物2与水合肼、硼酸的摩尔比为为1:1.0-6.0:1.0-3.0，优选为1:5.5:1.5。

8、在本发明的一个实施方案中，反应温度为70-120℃，优选为90-110℃，更优选为100℃。

9、在本发明的一个实施方案中，升温下进行反应的反应时长为0.5-2h。

10、在本发明的一个实施方案中，加入硼酸后继续保温反应的反应时长为1-10h，优选为2-8h，更优选为3-5h。

11、在本发明的一个实施方案中，在加入硼酸之前，进行除去水和部分溶剂的操作，优选采用分水器对其进行分离。

12、在本发明的一个实施方案中，后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后经减压蒸馏、纯化，制得化合物3。在本发明的一个实施方案中，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。

13、在本发明的一个实施方案中，纯化步骤选自重结晶和柱层析中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，纯化步骤采用重结晶的方式进行，优选用乙酸乙酯与石油醚的混合液进行重结晶。更进一步地，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1.2-2。

14、本技术还提供了一种4-溴-7-甲基-1h-吲唑的制备方法m2，包含以下步骤：

15、

16、步骤1、将2-氟-4-溴甲苯(以下称化合物1)溶于有机溶剂1中，在锂试剂存在下，与n,n-二甲基甲酰胺发生反应，经后处理得到化合物2；

17、步骤2、将化合物2溶于有机溶剂2中，加入水合肼，升温下进行反应，加入硼酸后继续保温反应，经后处理得到目标化合物3。

18、在本发明的一个实施方案中，步骤1在惰性气体保护下进行。在本发明的一个实施方案中，惰性气体为氩气或氮气。

19、在本发明的一个实施方案中，所述有机溶剂1选自乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃或乙醚。

20、在本发明的一个实施方案中，所述锂试剂选自二异丙基氨基锂和正丁基锂中的一种或多种，优选为二异丙基氨基锂。

21、在本发明的一个实施方案中，有机溶剂1与化合物1的体积质量比为5-15ml/g。

22、在本发明的一个实施方案中，化合物1与锂试剂的摩尔比为1:1-1.5。

23、在本发明的一个实施方案中，化合物1与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g/0.5-1ml。

24、在本发明的一个实施方案中，步骤1的反应温度为室温。

25、在本发明的一个实施方案中，步骤1的反应时长为0.5-3h。

26、在本发明的一个实施方案中，步骤1的后处理步骤包括：淬灭反应，有机溶剂萃取后进行减压蒸馏、纯化，制得化合物2。

27、在本发明的一个实施方案中，有机溶剂2选自二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、甲苯和乙醚中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。

28、在本发明的一个实施方案中，有机溶剂2与化合物2的体积质量比为2-10ml/g，优选为3-5ml/g。

29、在本发明的一个实施方案中，化合物2与水合肼、硼酸的摩尔比为1:1.0-6.0:1.0-3.0，优选为1:5.5:1.5。

30、在本发明的一个实施方案中，步骤2的反应温度为70-120℃，优选为90-110℃，更优选为100℃。

31、在本发明的一个实施方案中，步骤2中升温下进行反应的反应时长为0.5-2h。

32、在本发明的一个实施方案中，步骤2中加入硼酸后继续保温反应的反应时长为1-10h，优选为2-8h，更优选为3-5h。

33、在本发明的一个实施方案中，步骤2中，在加入硼酸之前，需进行除去水和部分溶剂的操作，优选采用分水器对其进行分离。

34、在本发明的一个实施方案中，步骤2的后处理步骤包括：将反应液加入水中进行淬灭，有机溶剂萃取后经减压蒸馏、纯化，制得化合物3。

35、在本发明的一个实施方案中，步骤1和步骤2中，用以萃取的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；

36、在本发明的一个实施方案中，步骤1和步骤2中，所述纯化过程可以为柱层析纯化、重结晶纯化中的一种或多种。

37、在本发明的一个实施方案中，步骤1为：在惰性气体保护下，将化合物1加入有机溶剂1中，控温至-78℃，滴加锂试剂，保温搅拌1-3h，加入n,n-二甲基甲酰胺，升至室温，进行反应，反应完成后，淬灭反应，所得溶液用有机溶剂萃取，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，残余物经纯化得到化合物2。

38、在本发明的一个实施方案中，步骤2为：将化合物2加入有机溶剂2中，并于搅拌下，加入水合肼。加毕，升温反应0.5-2h，分离除去水和部分溶剂，加入硼酸，再继续保温反应1-5h，反应完全后，将反应液倒入水中，有机溶剂萃取，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物，经纯化得到目标化合物3。

39、本技术具有以下有益效果：

40、1、本发明提供了一条简便有效的合成路线，创造性地在关环步骤中，通过添加硼酸作为辅助试剂，促进关环反应正向进行，确保肟中间体能全部转化为产品，极大的提高了收率，避免了现有技术中异构体的生成，从而提高了反应收率，降低了产物纯化难度，为化合物的工业生成提供了可靠路线。

41、2、合成过程中，未采用硝化反应，避免了现有技术中，由于硝化而造成的高安全隐患，以及对反应设备的高要求；

42、3、本发明所用的原料和试剂均市售易得，后处理及纯化操作简便，适于放大化生产，为类似化合物的制备提供了可靠参考。