一种贝派地酸中间体的合成方法与流程

本发明涉及药物化学，具体而言，本发明涉及一种贝派地酸中间体的合成方法。

背景技术：

1、贝派地酸(bempedoic acid)，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其结构式为

2、

3、贝派地酸是由美国esperion公司开发，2020年2月美国fda批准贝派地酸用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者，商品名为nexletol。该药是一种口服小分子三磷酸腺苷-c柠檬酸裂解酶(acl)抑制剂，能通过上调ldl受体来降低胆固醇的生物合成，并降低ldl-c水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性较好，不良反应少，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的ldl-c的治疗。

4、现有技术中，国际专利申请wo2004067489公开了贝派地酸的合成路线如下：

5、

6、以异丁酸乙酯为起始原料，先经过lda拔氢作用后和1,5-二溴戊烷对接得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，接着在tbai催化下与对甲基苯磺酰甲基异腈在氢化钠作用下2+1缩合，然后酸解得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯，再碱解后并酸化得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸，最后经硼氢化钠还原得到贝派地酸。

7、上述工艺路线中，中间体2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯制备收率低，且制备过程中需要使用氢化钠，其遇湿易燃，具强刺激性，工艺放大时操作危险度较高，制备过程中还需添加相转移催化剂，后处理需要柱层析纯化，成本高，不利于工业放大生产。

8、公布号为cn112521282a的专利申请中公开了一种贝派地酸中间体的制备方法，其包括如下步骤：7-氯-2,2-二甲基庚酸酯在对甲基苯磺酰甲基异腈作用下、经酸处理得到8-异氰酸-2,2,14,14-四甲基-8-对乙酰戊二烯二酯，其中7-氯-2,2-二甲基庚酸酯与对甲基苯磺酰甲基异腈的反应是在强碱、相转移催化剂的存在下进行的，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾或钠氢，所述相转移催化剂选自tbai、tbab、tbac或冠醚。上述反应步骤中，需要使用相转移催化剂，相转移催化剂四丁基碘化铵，可能引入新的杂质，碱用量高达反应物的10当量以上，且成本较高，反应时间较长，不利于工业放大生产。

9、因此，开发一种成本较低、易于工业化的贝派地酸中间体的制备方法显得很有必要。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，在本发明的第一方面，本发明提供一种式ⅲ所示化合物的合成方法，所述式ⅲ所示化合物的结构式如下所示：

2、

3、反应式如下：

4、

5、其中，r选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基。

6、x为卤素。

7、所述制备方法包括如下步骤：式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物在第一微通道反应器中反应得到包含式ⅲ化合物的反应液。

8、具体地，r可以选自：c1-12烷基(例如c1-6烷基，c1-4烷基，特别是，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基)、c3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、c6-12芳基(例如苯基、萘基)、c7-18芳烷基(例如苄基、苯乙基、二苯甲基)。

9、在本发明的一个实施方案中，r为烷基，优选为c1-12烷基；更优选地，r选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

10、具体地，x选自：氟、氯、溴、碘；特别是，x为氯或溴。

11、在本发明的一个实施方案中，式ⅲ所示贝派地酸中间体为8-异氰基-2,2,14,14-四甲基-8-甲苯磺酰基十五烷二酸二乙酯

12、

13、在本发明的一个实施方案中，式ⅰ所示化合物为7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯

14、在本发明的一个实施方案中，上述反应式如下所示：

15、

16、在本发明的一个实施方案中，所述制备方法还包括向反应体系中加入强碱；优选地，将含有强碱的第二有机溶剂溶于第一有机溶剂加入第一微通道反应器，将式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物溶于第一有机溶剂中加入第一微通道反应器。

17、在本发明的一个实施方案中，所述强碱选自乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾中的至少一种，优选为乙醇钠。

18、具体地，强碱与式ⅰ所示化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，优选为1.0～1.1:1。

19、具体地，第二有机溶剂为极性溶剂，优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的至少一种，更优选为乙醇。

20、具体地，第一有机溶剂为非质子溶剂，优选为二甲基亚砜

21、在本发明的一个实施方案中，反应体系中不添加催化剂和/或表面活性剂。

22、在本发明的一个实施方案中，控制所述反应温度为20～60℃，优选为30～60℃。

23、具体地，所述反应时间为8s以上，优选为8～49s。

24、在本发明的一个实施方案中，式ⅱ所示化合物与式ⅰ所示化合物的摩尔比为0.48～0.50:1，优选为0.48～0.49:1。

25、具体地，所述反应流速为30～90ml/min。

26、在本发明的一个实施方案中，所述制备方法还包括后处理步骤；

27、所述后处理步骤包括：将包含式ⅲ化合物的反应液加入水与第三有机溶剂中在第一萃取机中萃取，得到含式ⅲ化合物的萃取液。

28、具体地，所述第三有机溶剂选自烃类、芳香烃类和氯代烃类溶剂中的至少一种。

29、具体地，所述第三有机溶剂选自正庚烷、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。

30、在本发明的第二方面，本发明提供另一种贝派地酸中间体的合成方法，其中，另一种贝派地酸中间体为式ⅳ所示化合物，所述式ⅳ所示化合物如下所示：

31、

32、                          

33、其中，r选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基；

34、所述制备方法包括：

35、(1)根据上述制备方法制备式ⅲ所示化合物；

36、(2)式ⅲ所示化合物和酸在第二微通道反应器中反应，得到含有式ⅳ所示化合物的反应液；

37、优选地，r为烷基，优选为c1-12烷基；更优选地，r选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

38、具体地，所述步骤(2)之后，还包括：

39、(3)将含有式ⅳ所示化合物的反应液在第二萃取机中洗涤，得到含式ⅳ所示化合物的萃取液。

40、具体地，连续反应具体包括，式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物在第一微通道反应器中反应得到含式ⅲ化合物的反应液，然后将含式ⅲ化合物的反应液加入水与第三有机溶剂中在第一萃取机中萃取，得到含式ⅲ化合物的萃取液，将含式ⅲ化合物的萃取液和酸在第二微通道反应器中反应，得到含式ⅳ所示化合物的反应液，将得到的含式ⅳ所示化合物的反应液在第二萃取机中洗涤，得到含式ⅳ所示化合物的萃取液。第一微通道反应器、第一萃取机、第二微通道反应器、第二萃取机通过管道顺次连接。

41、在本发明的一个实施方案中，式ⅳ所示贝派地酸中间体为2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯

42、

43、具体地，所述酸选自：盐酸、硫酸，优选为盐酸。

44、具体地，所述反应流速控制为32～66ml/min。

45、具体地，所述反应时间控制为15～30s。

46、具体地，控制反应温度为20～30℃，优选为30℃。

47、具体地，所述酸与式ⅲ所示化合物的物质的量之比控制为8～34:1；优选为8～26:1。

48、在本发明的第三方面，本发明提供一种贝派地酸的合成方法，包括根据在本发明的第一方面所述制备方法制备式ⅲ所示化合物的步骤；和/或，根据在本发明的第二方面所述制备方法制备式ⅳ所示化合物的步骤。

49、具体地，制备方法还包括将式ⅲ所示贝派地酸中间体经酸处理得到式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)的步骤。

50、在本发明的一个实施方案中，制备方法还包括将式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到式ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)的步骤

51、

52、具体地，制备方法还包括将式ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)还原得到贝派地酸的步骤

53、

54、具体地，还原可通过将式ⅴ所示贝派地酸中间体与还原剂接触来进行，该还原剂可以选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化铯、硼氢化锌和二异丁基氢化铝，特别是硼氢化钠。

55、在本发明另一个实施方案中，制备方法还包括将式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)还原得到式ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)的步骤

56、

57、具体地，制备方法还包括将式ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到贝派地酸的步骤。

58、在本发明的一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：

59、(1)通过本发明第一方面所述制备方法制备式ⅲ所示化合物；

60、(2)将式ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式ⅳ所示化合物；

61、(3)将式ⅳ所示化合物碱解并酸化得到式ⅴ所示化合物；

62、(4)将式ⅴ所示化合物还原得到贝派地酸。

63、在本发明另一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：

64、(1)通过本发明第一方面所述制备方法制备式ⅲ所示化合物；

65、(2)将式ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式ⅳ所示化合物；

66、(3)将式ⅳ所示化合物还原得到式ⅴ'所示化合物；

67、(4)将式ⅴ'所示化合物碱解并酸化得到贝派地酸。

68、在本发明的第四方面，本发明提供一种贝派地酸的制备方法，其包括通过本发明第二方面所述制备方法制备式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)。

69、在本发明的一个实施方案中，制备方法还包括将式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到式ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)的步骤。

70、具体地，制备方法还包括将式ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)还原得到贝派地酸的步骤。

71、在本发明另一个实施方案中，制备方法还包括将式ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)还原得到式ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)的步骤。

72、具体地，制备方法还包括将式ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到贝派地酸的步骤。

73、在本发明的一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：

74、(1)通过本发明第二方面所述制备方法制备式ⅳ所示化合物；

75、(2)将式ⅳ所示化合物碱解并酸化得到式ⅴ所示化合物；

76、(3)将式ⅴ所示化合物还原得到贝派地酸。

77、在本发明另一个实施方案中，制备方法包括：

78、(1)通过本发明第二方面所述制备方法制备式ⅳ所示化合物；

79、(2)将式ⅳ所示化合物还原得到式ⅴ'所示化合物；

80、(3)将式ⅴ'所示化合物碱解并酸化得到贝派地酸。

81、在本发明的第五方面，本发明提供一种贝派地酸的可药用盐的制备方法，其包括通过本发明第三方面或第四方面的制备方法制备贝派地酸的步骤。

82、具体地，可药用盐选自贝派地酸的铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、甜菜碱盐、氨丁三醇盐和异烟酰胺盐。

83、在本发明的第六方面，本发明提供一种贝派地酸的结晶盐的制备方法，其包括通过本发明第三方面或第四方面的制备方法制备贝派地酸的步骤。

84、具体地，贝派地酸的结晶盐选自贝派地酸的铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、甜菜碱盐、氨丁三醇盐和异烟酰胺盐。

85、本发明的有益效果在于：

86、1、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，使用连续流反应器，减少了强碱用量，减少了废水排放，反应时间短，收率高，纯度高；

87、2、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，无需使用nah，有效保障制备过程安全；无需添加tbai等相转移催化剂，有效降低了制备成本，环境友好；

88、3、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，得到式iii化合物后，不需要后处理，含有式iii化合物的反应液直接进入下一步反应，节约成本，简化工艺，无需繁琐复杂、成本较高的后处理过程，例如柱层析，利于工业化生产。