苯并七元环类双功能化合物及其应用的制作方法

本技术涉及苯并七元环类双功能化合物及其应用，具体涉及式(iv)所示化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术：

1、雌激素受体(er)是核激素受体家族的成员，并且充当配体激活的转录因子，涉及基因表达的上调和下调。er的天然配体雌激素对于女性的性发育，维持骨密度，调节血脂水平方面起重要作用。绝经后妇女中降低的雌激素产生与许多疾病相关，所述疾病例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁和认知障碍。相反，某些类型的增殖性疾病例如乳腺癌和子宫癌以及子宫内膜异位症受到雌激素的刺激，并且因此抗雌激素(即雌激素拮抗剂)在这些类型病症的预防和治疗中具有效用。

2、针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法主要包含以下三种治疗方法：卵巢抑制疗法，芳香化酶抑制剂，选择性雌激素受体拮抗剂。其中雌激素受体拮抗剂又分为两类，选择性雌激素受体调节剂(serm)直接作用于雌激素受体以阻断此信号通路，疗效显著，应用历史较长。其中，他莫昔芬是最具有代表性的选择性雌激素受体调节剂。作为优先推荐使用的一线药物，他莫昔芬用于预防和治疗雌激素受体阳性乳腺癌表现出显著的临床疗效，但使用长时间以后，耐药问题越发严重。而选择性雌激素受体下调剂(serd)中目前只有氟维司群上市，氟维司群只会拮抗雌激素受体而没有激动作用，还可以降解er蛋白，该药可以治疗er阳性乳腺癌患者(包括对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂已产生耐药的患者)，但其pk性质很差，严重影响疗效。研发有更好的药代动力学性质且针对解决er耐药的乳腺癌的药物依旧是未被满足的医疗需求。

3、protac是含有两个小分子结合部分的异双功能分子，通过连接子连接在一起。一种小分子配体被设计成与细胞中的靶蛋白高亲和力结合，而另一种配体能够与e3泛素连接酶高亲和力结合。在细胞中protac寻找并选择性地与目标靶蛋白结合。protac在体内向目标蛋白募集特异性e3连接酶，以形成三元复合物，使目标蛋白和e3连接酶紧密相邻。然后e3泛素连接酶将e2结合酶募集到三元复合物中。e2能够泛素化目标蛋白，在蛋白上标记一个可用的赖氨酸残基，然后从三元复合物中解离。e3可以募集额外的e2分子，从而导致靶蛋白的多泛素化，将靶蛋白标记为可能被细胞的蛋白酶体机制降解。最后protac能够与目标蛋白解离并启动另一个催化循环。

4、根据此原理，设计出er protacs在连接子的一端包含一个er配体部分，在另一端包含一个e3泛素连接酶(例如cereblon，crbn)配体。在细胞中er protac选择性地将crbne3泛素连接酶募集到er，并导致系统降解er，从而达到调控er，治疗雌激素相关疾病。

技术实现思路

1、本技术提供了式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，

2、

3、其中，

4、r1选自oh、烷氧基或cooh；

5、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、nh2、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、-o-环烷基或-o-杂环烷基，所述烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、-o-环烷基和-o-杂环烷基任选独立地被1、2或3个ra取代；

6、或者，环a上相邻的两个环原子同时被r2取代时，两个r2以及它们所连的环原子可以一起形成杂环基；

7、每个ra独立地选自卤素、oh、cn、nh2、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；

8、每个r3独立地选自卤素；

9、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

10、e1选自o和ch2；

11、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环烷基或杂环烷基置换；

12、选自单键和双键；

13、环a选自苯基或杂芳基。

14、在本技术的一些方案中，式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，

15、r1选自oh、烷氧基或cooh；

16、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、nh2、烷基、烷氧基、环烷基或-o-环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和-o-环烷基任选独立地被1、2或3个ra取代；

17、每个ra独立地选自卤素、cn或oh；

18、每个r3独立地选自卤素；

19、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

20、e1选自o和ch2；

21、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环烷基或杂环烷基置换；

22、选自单键和双键；

23、环a选自苯基或杂芳基。

24、在本技术的一些方案中，式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，

25、r1选自oh、c1-3烷氧基或cooh；

26、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基和-o-c3-6环烷基任选独立地被1、2或3个ra取代；

27、每个ra独立地选自卤素、cn或oh；

28、每个r3独立地选自卤素；

29、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

30、e1选自o和ch2；

31、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、c3-6环烷基或4-6元杂环烷基置换；

32、选自单键和双键；

33、环a选自苯基或5-6元杂芳基。

34、在本技术的一些方案中，式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，

35、r1选自oh、c1-3烷氧基或cooh；

36、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6环烷基任选被1、2或3个卤素取代；

37、每个r3独立地选自卤素；

38、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

39、e1选自o和ch2；

40、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、c3-6环烷基或4-6元杂环烷基置换；

41、选自单键和双键；

42、环a选自苯基或5-6元杂芳基。

43、在本技术的一些方案中，式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，

44、r1选自oh、c1-3烷氧基或cooh；

45、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基和-o-c3-6环烷基任选独立地被1、2或3个ra取代；

46、每个ra独立地选自卤素、cn或oh；

47、每个r3独立地选自卤素；

48、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

49、e1选自o和ch2；

50、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、c3-6环烷基或4-6元杂环烷基置换；

51、选自单键和双键；

52、环a选自苯基或5-6元杂芳基。

53、在本技术的一些方案中，上述r1选自oh、ch3o-或cooh，其他变量如本技术所定义。

54、在本技术的一些方案中，上述r1选自oh，其他变量如本技术所定义。

55、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基-nh-、(c1-3烷基)2-n-、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-o-c3-6环烷基或-o-c3-6杂环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷基-nh-、(c1-3烷基)2-n-、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、-o-c3-6环烷基和-o-c3-6杂环烷基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

56、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

57、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基或-o-环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基和-o-环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

58、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基或-o-环丙基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基和-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

59、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自卤素、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-6杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6杂环烷基各自独立地任选被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

60、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自卤素、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、氮杂环丙基和氮杂环丁基各自独立地任选被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

61、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、1-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、1-氮杂环丁基和3-氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

62、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、ch3、甲氧基、1-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，所述ch3、甲氧基、1-氮杂环丁基和3-氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，其他变量如本技术所定义。

63、在本技术的一些方案中，环a上相邻的两个环原子同时被r2取代时，两个r2以及它们所连的环原子可以一起形成c3-6杂环基，其他变量如本技术所定义。

64、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或者，环a上相邻的两个环原子同时被r2取代时，两个r2以及它们所连的环原子可以一起形成c3-6杂环基，其他变量如本技术所定义。

65、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i、cn、oh、c1-6烷基或c1-6烷氧基，其他变量如本技术所定义。

66、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i、cn、oh、c1-3烷基或c1-3烷氧基，其他变量如本技术所定义。

67、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i、cn、oh、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙基氧基，其他变量如本技术所定义。

68、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i、cn、oh、ch3或甲氧基，其他变量如本技术所定义。

69、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i或cn，其他变量如本技术所定义。

70、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

71、在本技术的一些方案中，上述ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

72、在本技术的在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

73、一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh、ch3、异丙基、甲氧基、环丙基或-o-环丙基，所述ch3、异丙基、甲氧基、环丙基和-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

74、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自卤素、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c3-6杂环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基和c3-6杂环烷基各自独立地任选被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自卤素、c1-3烷基或(c1-3烷基)2-n-，其他变量如本技术所定义。

75、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、ch3、甲氧基、1-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，所述ch3、甲氧基、1-氮杂环丁基和3-氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i、甲基或(ch3)2-n-，其他变量如本技术所定义。

76、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、ch3或甲氧基，所述ch3和甲氧基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra选自f，其他变量如本技术所定义。

77、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、ch3、cf3、环丙基、-ochf2、-ocf3或-o-环丙基，其他变量如本技术所定义。

78、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh、ch3、cf3、环丙基、-ochf2、-ocf3或-o-环丙基，其他变量如本技术所定义。

79、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、ch3、cf3或环丙基，其他变量如本技术所定义。

80、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh、ch3、cf3或环丙基，其他变量如本技术所定义。

81、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh、ch3、甲氧基、cf3、环丙基、-ochf2、-ocf3或-o-环丙基，其他变量如本技术所定义。

82、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh、ch3、甲氧基、chf2o-、(ch3)2n-ch2-、

83、

84、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、ch3、甲氧基或chf2o-。

85、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、ch3、甲氧基或chf2o-。

86、在本技术的一些方案中，上述r3独立地选自f或cl，其他变量如本技术所定义。

87、在本技术的一些方案中，上述l选自c1-6亚烷基、-o-c1-5亚烷基、-c3-6环烷基-、-c3-6环烷基-c1-3亚烷基、-4-6元杂环烷基-或-4-6元杂环烷基-c1-3亚烷基，其他变量如本技术所定义。

88、在本技术的一些方案中，上述l选自c4-6亚烷基、-o-c3-5亚烷基、-环己基-、-环己基-c1-3亚烷基、-6元杂环烷基-或-6元杂环烷基-c1-3亚烷基，其他变量如本技术所定义。

89、在本技术的一些方案中，上述l选自-o-c3-5亚烷基、-哌啶基-c1-3亚烷基或-哌嗪基-c1-3亚烷基，其他变量如本技术所定义。

90、在本技术的一些方案中，上述l选自-o-c3-5亚烷基、-哌啶基-c1-3亚烷基，其他变量如本技术所定义。

91、在本技术的一些方案中，上述l选自-哌嗪基-c1-3亚烷基，其他变量如本技术所定义。

92、在本技术的一些方案中，上述l选自-o-c3-5亚烷基、其他变量如本技术所定义。

93、在本技术的一些方案中，上述l选自-o-c3-5亚烷基、其他变量如本技术所定义。

94、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

95、在本技术的一些方案中，上述l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环己基或6元杂环烷基置换，其他变量如本技术所定义。

96、在本技术的一些方案中，上述l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环己基、哌啶基或哌嗪基置换，其他变量如本技术所定义。

97、在本技术的一些方案中，上述l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环己基或哌啶基置换，其他变量如本技术所定义。

98、在本技术的一些方案中，上述l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被哌嗪基置换，其他变量如本技术所定义。

99、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

100、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

101、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

102、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

103、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

104、在本技术的一些方案中，上述选自双键，其他变量如本技术所定义。

105、在本技术的一些方案中，上述环a选自苯基、吡啶基或吡唑基，其他变量如本技术所定义。

106、在本技术的一些方案中，上述环a选自苯基、其他变量如本技术所定义。

107、在本技术的一些方案中，上述环a选自苯基，其他变量如本技术所定义。

108、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

109、所述每个r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

110、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、nh2、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、-o-环丙基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

111、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

112、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

113、所述每个r2独立地选自f、cl、oh、ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基，所述ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

114、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、oh、ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基，所述ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

115、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、oh、ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基，所述ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

116、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、oh、ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基，所述ch3、异丙基、甲氧基、环丙基、-o-环丙基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f或oh，其他变量如本技术所定义。

117、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自所述每个r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn、ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基或氮杂环丁基，所述ch3、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、-o-环丙基、-o-环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个ra取代，每个ra独立地选自f、cl、br、i或oh，其他变量如本技术所定义。

118、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

119、其他变量如本技术所定义。

120、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

121、其他变量如本技术所定义。

122、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

123、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

124、其他变量如本技术所定义。

125、在本技术的一些方案中，上述m选自0或1，其他变量如本技术所定义。

126、在本技术的一些方案中，上述n选自0、1或2，其他变量如本技术所定义。

127、在本技术的一些方案中，上述e1选自ch2，其他变量如本技术所定义。

128、本技术还提供了式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，

129、

130、其中，

131、r1选自oh、c1-3烷氧基或cooh；

132、每个r2独立地选自卤素、oh、cn、c1-3烷基和c1-3烷氧基，所述c1-3烷基和c1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；

133、每个r3独立地选自卤素；

134、m和n各自独立地选自0、1、2和3；

135、e1选自o和ch2；

136、l选自c1-6亚烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、c3-6环烷基或4-6元杂环烷基置换；

137、选自单键和双键；

138、所述“4-6元杂环烷基”之“杂”包含1、2或3个独立选自o、s、nh和n的杂原子或杂原子团。

139、在本技术的一些方案中，上述r1选自oh、ch3o-或cooh，其他变量如本技术所定义。

140、在本技术的一些方案中，上述r1选自oh，其他变量如本技术所定义。

141、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、br、i、oh、cn或ch3，其他变量如本技术所定义。

142、在本技术的一些方案中，上述r2独立地选自f、cl、oh或ch3，其他变量如本技术所定义。

143、在本技术的一些方案中，所述r2独立地选自f或cl，其他变量如本技术所定义。

144、在本发明的一些方案中，上述r3选自f和cl，其他变量如本发明所定义。

145、在本技术的一些方案中，所述m选自0或1，其他变量如本技术所定义。

146、在本技术的一些方案中，所述n选自0、1或2，其他变量如本技术所定义。

147、在本发明的一些方案中，上述l选自c1-6烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环己基或6元杂环烷基置换，其他变量如本发明所定义。

148、在本发明的一些方案中，上述l选自c1-6烷基，其中的1～3个亚甲基任选被o、nh、环己基或哌啶基置换，其他变量如本发明所定义。

149、在本技术的一些方案中，上述l选自其他变量如本技术所定义。

150、在本技术的一些方案中，所述l选自其他变量如本技术所定义。

151、在本技术的一些方案中，所述e1选自ch2，其他变量如本技术所定义。

152、在本技术的一些方案中，所述选自双键，其他变量如本技术所定义。

153、在本技术的一些方案中，上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(i-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，

154、

155、其中，r1、r2、r3、l、m和n如式(i)所示化合物定义。

156、在本技术的一些方案中，上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(i-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，

157、

158、其中，

159、t选自1、2、3、4或5；

160、r1、r2和n如式(i)所示化合物定义。

161、在本技术的一些方案中，上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(i-3)所示化合物或其药学上可接受的盐，

162、

163、其中，

164、q选自1或2；

165、r1、r2、e1和n如式(i)所示化合物定义。

166、在本技术的一些方案中，上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(i-3＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

167、

168、其中，

169、q选自1或2；

170、r1、r2、e1和n如式(i)所示化合物定义。

171、在本技术的一些方案中，上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(i-3＇＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐

172、

173、q选自1或2；

174、r1、r2、e1和n如式(i)所示化合物定义。

175、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-1)所示化合物，

176、

177、其中，r1、r2、r3、l、e1、环a、m和n如式(iv)所示化合物定义。

178、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，

179、

180、其中，r1、r2、r3、l、环a、m和n如式(iv)所示化合物定义。

181、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-3)所示化合物或其药学上可接受的盐，

182、

183、其中，r1、r2、r3、l、m和n如式(iv)所示化合物定义。

184、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-4)所示化合物或其药学上可接受的盐，

185、

186、其中，

187、t选自1、2、3、4或5；

188、r1、r2、环a和n如式(iv)所示化合物定义。

189、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-5)所示化合物或其药学上可接受的盐，

190、

191、其中，

192、q选自1或2；

193、r1、r2、e1、环a和n如式(iv)所示化合物定义。

194、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-6)所示化合物或其药学上可接受的盐，

195、

196、其中，r1、r2和n如式(iv)所示化合物定义。

197、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-5＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

198、

199、其中，

200、q选自1或2；

201、r1、r2、e1、环a和n如式(iv)所示化合物定义。

202、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-5＇＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

203、

204、其中，

205、q选自1或2；

206、r1、r2、e1、环a和n如式(iv)所示化合物定义。

207、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-6＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐

208、

209、其中，r1、r2和n如式(iv)所示化合物定义。

210、在本技术的一些方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(iv-6＇＇)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐

211、

212、其中，r1、r2和n如式(iv)所示化合物定义。

213、本技术还提供了式(v)所示化合物或其药学上可接受的盐，

214、

215、其中，

216、q选自1、2和3；

217、r1、r2、r3、e1、环a、m和n如式(iv)所示化合物定义。

218、在本技术的一些方案中，所述q选自1和2。

219、在本技术的一些方案中，所述式(v)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(v-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，

220、

221、其中，q如式(v)所示化合物定义；

222、r2、e1和n如式(iv)所示化合物定义。

223、在本技术的一些方案中，所述式(v-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，

224、各r2独立地选自卤素、c1-3烷基或c1-3烷氧基，所述c1-3烷基和c1-3烷氧基各自独立地任选被1、2或3个卤素取代；

225、q选自1、2或3；

226、n选自0、1、2或3；

227、e1选自ch2或o。

228、在本技术的一些方案中，上述结构单元选自

229、其他变量如本技术所定义。

230、在本技术的一些方案中，所述式(v-1)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(v-2)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

231、

232、其中，q、r2、e1和n如式(v-1)所示化合物定义。

233、本技术还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。

234、在本技术的一些实施方案中，上述式(iv)所示化合物或其药学上可接受的盐、式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、或者式(v)所示化合物或其药学上可接受的盐，不选自下式化合物或其药学上可接受的盐：

235、

236、

237、

238、本技术还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，选自，

239、

240、

241、

242、

243、本技术还提供了下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自，

244、

245、

246、

247、

248、

249、

250、

251、

252、本技术还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

253、本技术还提供了本技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗疾病的药物中的应用。在一些实施方案中，所述疾病选自与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病。

254、本技术还提供了本技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病的药物中的应用。

255、本技术还提供治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的本技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

256、本技术还提供本技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病中的应用。

257、本技术还提供用于治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病的本技术的式(iv)所示化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐。

258、本技术还提供用于治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病的本技术的式(i)所示化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐。

259、本技术还提供用于治疗与雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病的本技术的式(v)所示化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐。

260、本技术的一些方案中，所述雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病选自肿瘤或癌症。

261、本技术的一些方案中，所述雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病选自乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、子宫内膜异位症、肺癌和食管癌。

262、本技术的一些方案中，所述雌激素受体蛋白降解靶向嵌合体相关疾病选自乳腺癌。

263、技术效果

264、本技术中的化合物作为全新结构的双功能er protac分子，其不仅对雌激素诱导的信号传导有良好的抑制作用，并且对erα有良好的降解作用。

265、相关定义

266、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

267、这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

268、术语“药学上可接受的盐”是指本技术化合物的盐，由本技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

269、本技术的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

270、本技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本技术设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本技术的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本技术的范围之内。

271、本技术的化合物和中间体还可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。

272、本技术的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本技术的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本技术的范围之内。

273、术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

274、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

275、术语“被置换”指特定的原子或基团可以被替换为指定的其他原子或基团。例如-ch2ch2ch2-中的1个或2个或3个-ch2-可被o、s、nh置换得到-o-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-ch2-、-ch2-o-、-ch2-ch2-o-、-o-等。又例如-ch2ch2ch2-中的1个或2个或3个-ch2-可被环己基或哌啶基置换得到

276、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

277、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l-z中l代表单键时表示该结构实际上是a-z。

278、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为-m-w-，此时-m-w-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和环b构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和环b构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

279、除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在h原子时，则连接化学键时，该位点的h原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-och3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-n-上画出了h原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的h会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。

280、除非另有规定，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分表示直链或支链的饱和碳氢基团。所述烷基可以为c1-6烷基或c1-3烷基。所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

281、除非另有规定，术语“c1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-6烷基包括c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6和c5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-6烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

282、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

283、除非另有规定，术语“烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。所述烷氧基可以为c1-6烷氧基或c1-3烷氧基。所述烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

284、除非另有规定，术语“c1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷氧基包括c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6和c5烷氧基等。c1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基，异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

285、除非另有规定，术语“c1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氧基包括c1-2、c2-3、c3和c2烷氧基等。c1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。

286、除非另有规定，术语“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。

287、除非另有规定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

288、术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至12元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。所述环烷基可以为c3-6环烷基。所述环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

289、除非另有规定，“c3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述c3-6环烷基包括c3-5、c4-5和c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

290、术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4h-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

291、术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。所述杂环烷基可以为4-6元杂环烷基，或者为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。所述杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

292、除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

293、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。所述芳基任选地被一个或多个以下基团取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

294、术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。所述杂芳基可以为5-6元杂芳基。所述杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。

295、除非另有规定，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2或3个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即c＝o、no和s(o)p，p是1或2))。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)等。

296、“药物组合物”表示含有一种或多种本技术所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

297、术语“泛素连接酶”指促进泛素至特定底物蛋白质的转移的蛋白质家族，靶向底物蛋白质用于降解。例如，iap，e3泛素连接酶蛋白，其单独或与e2泛素缀合酶组合引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的附着，并且随后靶向特定蛋白质底物用于被蛋白酶体降解。因此，单独或与e2泛素缀合酶复合的e3泛素连接酶负责泛素至靶蛋白的转移。一般而言，泛素连接酶涉及多泛素化，使得第二泛素附着于第一泛素；第三泛素附着于第二泛素，如此等等。多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。然而，存在一些泛素化事件，其限于单泛素化，其中仅单个泛素通过泛素连接酶加入底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向蛋白酶体用于降解，而是可以在其细胞位置或功能中改变，例如，经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。更复杂的是，泛素的不同赖氨酸可被e3靶向以制备链。最常见的赖氨酸是泛素链上的lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的聚泛素的赖氨酸。

298、术语“靶向嵌合体”表示包含两种小分子配体的双官能分子，一种具有针对目的靶蛋白的高亲和力，以及第二种用于募集e3连接酶，所述e3连接酶使蛋白质泛素化并靶向蛋白质以通过26s蛋白酶体进行蛋白水解。

299、本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。

300、本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本技术涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶x射线衍射法(sxrd)，把培养出的单晶用bruker d8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为cukα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。

301、在一些实施方案中，本技术化合物可由有机合成领域技术人员通过路线1来制备，其中，e1、r2、n和a部分如上定义。

302、

303、在一些实施方案中，本技术化合物可由有机合成领域技术人员通过路线2来制备，其中，e1、r2、n和a部分如上定义。

304、

305、上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于adrich或sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本技术所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。

306、本技术所使用的溶剂可经市售获得。

307、化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。