一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途的制作方法

本发明涉及药物化学，特别涉及一种tead小分子抑制剂及在tead受体相关癌症药物中的用途。

背景技术：

1、hippo信号通路最初是在果蝇中发现的，是一种跨高阶脊椎动物的高度保守的信号通路，它调节关键靶基因以调控多种生物过程，包括细胞增殖、存活、分化、细胞命运决定、器官大小和组织稳态。hippo信号通路在抑制肿瘤中有着非常重要的作用，由于hippo信号失调会导致肿瘤的形成，所以hippo信号通路也是重要的抗癌靶点之一。

2、hippo通路的核心是由一系列的激酶级联反应组成的，mst1/2是ste20家族蛋白激酶，可以磷酸化适配蛋白sav(salvador homolog),大型肿瘤抑制蛋白last1/2和mob激酶激活剂。活化的last1/2接着磷酸化yap/taz，yap(yes associated protein)/taz(transcriptional coactivator with pdz-binding motif)是转录共激活因子。磷酸化的yap/taz与14-3-3蛋白相互作用并导致复合物在细胞质中停留。此外，yap/taz的磷酸化还可以导致yap降解。当hippo通路处于抑制状态时，yap/taz去磷酸化后进入细胞核，通过与转录因子teads相互作用诱导基因转录，从而导致肿瘤的发生。

3、tead(具有tea/atts结构域的转录增强因子tef)转录因子是hippo信号通路的最终效应器。哺乳动物tead蛋白家族包含四个成员，分别为tead1-4，四种tead具有61％-73％的整体同源性。yap/taz与tead各自都不能启动基因表达，只有它们的复合物才能与dna结合。因此，这为设计靶向抑制剂提供了一种可行的策略。此外，进一步研究也发现靶向tead棕榈酰化疏水口袋来调节hippo通路是一种新的策略。

4、越来越多的研究发现，tead受体在很多疾病中起到了十分关键的作用，包括间皮瘤，非小细胞癌，肝癌等。因此发现tead受体抑制剂已经成为各大制药公司的重要项目之一。

技术实现思路

1、针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种tead小分子抑制剂及在tead受体相关癌症药物中的用途；通过虚拟筛选发现的七个化合物作为tead抑制剂，经过对虚拟筛选后购买的28个化合物进行了活性测定，最终确定1个化合物具有抑制tead细胞的作用，从而可以作为药物先导化合物，用于制备治疗间皮瘤等与tead靶点相关疾病的药物。

2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种tead小分子抑制剂，具体为：n-(4-氟苯基)-6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。

3、作为改进，通过如下方式进行筛选，包括如下步骤：

4、步骤一、受体准备：从pdb库中提取了pdb库号为7cnl的蛋白质晶体结构作为初始结构；

5、步骤二、虚拟筛选：以autogen为工具，进行潜在活性分子化合物自动生成；

6、步骤三、生物测试：在molport化合物分子数据库中寻找与autogen产生的潜在活性分子类似的化合物，进行购买，测试。

7、本发明的上述技术目的还提供一种tead小分子抑制剂在tead受体相关癌症药物中的用途，tead受体的小分子配体是采用上述tead受体的抑制剂。

8、作为优选，tead受体的小分子配体为治疗tead受体相关疾病及其并发症的药物。

9、作为优选，tead受体相关疾病具体可以为间皮瘤，非小细胞癌，肝癌，卵巢癌。

10、综上所述，本发明主要具有以下有益效果：本发明可通过活性分子自动生成软件autogen和生物活性测试相结合的方法有效地筛选出具有抑制tead受体的配体，它们可以作为药物的先导化合物，用于制备tead受体介导的相关疾病的治疗药物，尤其是间皮瘤等疾病的治疗药物，可有效治疗tead受体相关疾病并作为其并发症的药物。

技术特征：

1.一种tead小分子抑制剂，其特征在于，具体为：n-(4-氟苯基)-6-甲基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基]喹啉-4-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的tead小分子抑制剂，其特征在于，可通过如下方式进行筛选，包括如下步骤：

3.一种tead小分子抑制剂在tead受体相关癌症药物中的用途，其特征在于，tead受体的小分子配体是采用上述tead受体的抑制剂。

4.如权利要求4所述的tead小分子抑制剂在tead受体相关癌症药物中的用途，其特征在于，tead受体的小分子配体为治疗tead受体相关疾病及其并发症的药物。

5.如权利要求4所述的tead小分子抑制剂在tead受体相关癌症药物中的用途，其特征在于，tead受体相关疾病具体可以为间皮瘤，非小细胞癌，肝癌，卵巢癌。

技术总结
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途；通过虚拟筛选发现的七个化合物作为TEAD抑制剂，最终确定了1个化合物具有抑制TEAD细胞的作用，从而可以作为药物先导化合物，用于制备治疗间皮瘤等与TEAD靶点相关疾病的药物；具体为：N‑(4‑氟苯基)‑6‑甲基‑2‑[5‑甲基‑1‑(4‑甲基苯基)吡唑‑4‑基]喹啉‑4‑甲酰胺。本发明可通过活性分子自动生成软件AutoGen和生物活性测试相结合的方法有效地筛选出具有抑制TEAD受体的配体，它们可以作为药物的先导化合物，用于制备TEAD受体介导的相关疾病的治疗药物，尤其是间皮瘤等疾病的治疗药物，可有效治疗TEAD受体相关疾病并作为其并发症的药物。

技术研发人员：孙宪强,梁方林,程建昕
受保护的技术使用者：上海傲图智药生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16