本发明属于医药中间体生产，具体涉及一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法。
背景技术：
1、1,2,4-三氟苯是一种合成2,4,5-三氟苯乙酸的原料。而2,4,5-三氟苯乙酸作为一种合成糖尿病药物西他列汀的重要中间体，在糖尿病人数量快速增加糖尿病发病率逐年增加的当下，具有很大的市场潜力和社会效益。目前国内外工业化生产1,2,4-三氟苯主要是以二氟苯胺为原料，通过用于席曼反应制备1,2,4-三氟苯，但是席曼反应的裂解由于底物苯环上两个氟原子的强吸电子作用，使其裂解时需要较高的温度，裂解速度极快，反应难以控制，收率较低。同时裂解过程中也会产生大量剧毒的三氟化硼白烟，存在较大的安全隐患。专利us2011171112（boron or aluminium complexes）以1,2,4-三氯苯为原料，使用新型的硼催化剂和氟化钾进行氟化反应，文献中提到的新型硼催化剂对氟离子有络合能力，能将其带入有机相从而充分反应。但新型的硼催化剂合成具有一定难度，工业化的可行性不高。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是：提供一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，反应条件温和，操作简单、成本低、收率高、产品质量高，适合于工业应用。
2、反应原理：
3、将浓硫酸缓慢滴加到3,4-二氟苯胺中生成氟苯胺硫酸盐，再通入hf，将反应后的料液滴加到氢氧化钠中，再将料液转移到分液漏斗中将有机相分出，进行蒸馏得1,2,4-三氟苯。
4、为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
5、一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，包括以下步骤：
6、a.制备硫酸苯胺盐：将3,4-二氟苯胺加入到密闭反应釜中，并对反应釜进行降温，再缓慢滴加浓硫酸，3,4-二氟苯胺与浓硫酸的质量比为1:3～1:6（浓硫酸过量），维持反应温度30～60℃，250～300rpm条件下，反应0.5～1.5h生成氟苯胺硫酸盐；反应方程如下：
7、
8、b.氟化反应：在步骤a反应完毕后，加入四氟磁子后进行搅拌；同时将反应体系密封，通入hf（氟化氢），hf与步骤a得到的氟苯胺硫酸盐的投料摩尔比为1:1.5～1:2（过量氟苯胺硫酸盐是为了将hf尽可能反应完，减少hf对环境的影响，过量的氟苯胺硫酸盐在后续的精馏中可以回收），维持反应温度20～60℃，150～200rpm磁力搅拌下反应3～5h后使用氮气置换体系内气体，将尾气使用碱液吸收；反应方程如下：
9、
10、c.萃取：将步骤b反应后料液滴加到质量浓度10%氢氧化钠溶液中，料液与氢氧化钠溶液的质量比为1:8（氢氧化钠溶液的作用是中和料液中剩余的硫酸以及溶解在体系内的hf，稍过量，以分液水相呈碱性为宜）；滴加完毕后将料液转移到分液装置中将有机相分出，将有机相于88～92℃精馏得到1,2,4-三氟苯。
11、优选的，所述的步骤a中3,4-二氟苯胺与硫酸的质量比为1:4.2；开始时采用25℃水浴对反应釜降温，在滴加浓硫酸时改用0～10℃冰水浴降温，使反应釜内反应温度维持在50℃，280rpm转速条件下滴加浓硫酸，滴加完成后保温搅拌1h。
12、进一步的，所述的步骤a中滴加浓硫酸时改用5℃冰水浴降温。
13、优选的，所述的步骤b中hf与氟苯胺硫酸盐投料摩尔比为1:1.8, 反应温度为50℃, 转速为180rpm，反应时间为5小时。
14、优选的，所述的步骤b中尾气使用三级稀氢氧化钠（质量浓度为10%）溶液吸收（将hf完全吸收，以避免危险）。吸收后得到产物氟化钠溶液，避免有毒气体的直接排放，起到环境保护的作用。
15、优选的，所述的步骤c中精馏温度为90℃。
16、由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
17、1.本发明以3,4-二氟苯胺为原料，先与h2so4反应后再与hf反应生成1,2,4-三氟苯，与传统合成三氟苯的路线相比，本方法没有使用重氮和裂解反应，从而避免了由于苯环上连有较多吸电子基团，导致裂解反应对条件要求苛刻，反应迅速难以控制的问题；本方法还避免了传统工艺中对剧毒物bf3的使用，相对传统路线更加绿色安全，由于本发明由硫酸酸化后的3,4-二氟苯胺（氟苯胺硫酸盐）与hf直接反应，具有合成路径短，工艺简单，原子利用率高的优点，反应条件温和，不涉及保温高压等苛刻条件，也不涉及剧毒品的使用，安全风险系数较低，易于实现工业化；
18、2.本发明采用的原料为工业上价廉易得的3,4-二氟苯胺、浓硫酸、氟化氢和氢氧化钠，生产成本低。
19、总之，本发明合成路径短，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，易于实现工业化。
1.一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤a中3,4-二氟苯胺与硫酸的质量比为1:4.2；开始时采用25℃水浴对反应釜降温，在滴加浓硫酸时改用0～10℃冰水浴降温，使反应釜内反应温度维持在50℃，280rpm转速条件下滴加浓硫酸，滴加完成后保温搅拌1h。
3.如权利要求2所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤a中滴加浓硫酸时改用5℃冰水浴降温。
4.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤b中hf与氟苯胺硫酸盐投料摩尔比为1:1.8, 反应温度为50℃, 转速为180rpm，反应时间为5小时。
5.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤b中尾气使用质量浓度为10%氢氧化钠溶液吸收。
6.如权利要求1所述的三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：所述步骤c中精馏温度为90℃。