用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物的制作方法

本发明涉及一种用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。所述化合物具有式(i)结构特征。

背景技术：

1、人类nav主要有9种亚型，分别为nav1.1-nav1.9，根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin,ttx)有效抑制，nav被分为ttx敏感型(ttx-s)和ttx不敏感型(ttx-r)，且不同亚型的组织表达极其不同。

2、nav1.1、nav1.2、nav1.3为、nav1.4、nav1.6和nav1.7为ttx-s型，其中nav1.1、nav1.2和nav1.3在中枢神经系统(cns)中大量表达，nav1.4在骨骼肌中大量存在，nav1.6和nav1.7主要在中枢神经系统中大量存在。

3、nav1.5、nav1.8和nav1.9为ttx-r型，其中nav1.5主要存在于心肌细胞中，nav1.8、nav1.9存在于外周神经系统背根神经节(pns-drg)。

4、表1 nav各亚型信息

5、 通路 编码基因 <![cdata[ttx ic₅₀(nm)]]> 表达组织 nav1.1 scn1a 6 中枢神经系统 nav1.2 scn2a 13 中枢神经系统 nav1.3 scn3a 4 中枢神经系统 nav1.4 scn4a 5 骨骼肌 nav1.5 scn5a 2000 心肌细胞 nav1.6 scn8a 3 中枢神经系统、神经胶质、背根神经节 nav1.7 scn9a 4 中枢神经系统、背根神经节 nav1.8 scn10a 31000 背根神经节 nav1.9 scn11a 1500 背根神经节

6、研究表明，离子通道改变是炎症或神经病理损伤后外周敏化、中枢敏化及脱抑制作用的分子基础，也是疼痛发生的重要分子机制。目前nav抑制剂已被证明有效，如局部麻醉药利多卡因通过抑制nav来止痛，非选择性的nav抑制剂例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。但现有临床中使用的nav抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，治疗窗口较窄，应用范围受到限制。

7、高选择性nav抑制剂为电压门控钠离子通道研发重点方向之一，nav1.8因主要分布在外周神经系统、局限于感受疼痛的神经元，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，所以选择性地抑制nav1.8对降低潜在毒副作用上具有较好的前景。

8、nav1.8是电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,vgsc/nav)的一种亚型。

9、nav1.8参与伤害感受动作电位的传导和传递过程，nav1.8因其对去极化电压依赖性，是动作电位上升阶段的主要介质，同时nav1.8因能迅速从失活中恢复，也有助于重复的高频发射。通过抑制nav1.8的活性，能够阻断痛觉的传播，且因nav1.8主要表达在外周神经系统背根神经节(drg)中传递痛觉信号的神经元中，选择性地抑制nav1.8也可以有效地减少潜在毒副作用。

10、目前需要活性更优的作为电压-门控钠通道抑制剂尤其是选择性地抑制nav1.8的药物，从而在疾病的治疗中提供治疗益处。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物。其具有选择性抑制nav1.8的活性，并因此用于治疗多种由其介导的疾病，尤其是各种疼痛。

2、本发明提供通式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体：

3、

4、其中，各取代基如本发明中所定义。

5、在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。

6、在一个实施方案中，本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物在制备用作电压-门控钠通道抑制剂的药物中的用途。

7、在一个实施方案中，本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物在制备用作钠离子通道1.8(nav1.8)抑制剂的药物中的用途。

8、在一个实施方案中，本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物，其用作电压-门控钠通道抑制剂。

9、在一个实施方案中，本发明提供如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物，其用作钠离子通道1.8(nav1.8)抑制剂。

10、在一个实施方案中，本发明提供一种在受试者中抑制电压-门控钠通道的方法，包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物。

11、在一个实施方案中，本发明提供一种在受试者中抑制钠离子通道1.8(nav1.8)的方法，包括向所述受试者给药如本发明中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，或包含其的药物组合物。

12、如本发明所述的电压-门控钠通道抑制剂用于治疗选自以下的疾病：急性、慢性、神经性、或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神障碍如焦虑和抑郁、双相性精神障碍、肌強直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱瘆后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、贯穿性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、应激或运动诱发的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常的胃肠活动。

13、在一些实施方案中，本方法涉及的疾病选自神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背痛、耳鸣或癌症疼痛。