一种洛索洛芬酸的制备方法与流程

本发明涉及生物医药，具体涉及一种洛索洛芬酸的制备方法。

背景技术：

1、洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)，化学名为2-[4-[(2-氧代环戊基)甲基]苯基]丙酸钠二水合物，由日本三共公司研发，1986年在日本上市，是一种重要的2-苯丙酸类非甾体镇痛消炎药，广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征和急性上呼吸道炎症等的镇痛消炎，其特点是镇痛作用强、起效快、不良反应小。

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3、日本专利jp2000327603公开了以己二酸酯为起始原料，在甲醇钠下进行环合得到中间体2-氧代环戊烷甲酸酯，然后与2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯分子间缩合，缩合物在酸性水溶液中水解得到洛索洛芬酸，反应路线如下：

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5、日本专利jp2001081066公开了电化学法制备洛索洛芬酸，以对卤甲基苯乙烯为原料，经过缩合、水解、溴代、电解和还原制备洛索洛芬酸，反应路线如下：

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7、陈芬儿等(陈芬儿,刘安昌等.洛索洛芬钠的重排合成工艺研究,《中国医药工业杂志》,1998,12,531-533.)公开了以甲苯为起始原料，与2-氯丙酰氯进行傅克反应，然后与新戊二醇制备缩酮，缩酮经过重排得到2-(4-甲基苯基)丙酸，然后与溴素进行溴代反应，得到关键中间体2-(4-溴甲基苯基)丙酸，2-(4-溴甲基苯基)丙酸经过乙酯化，分子间缩合，水解和脱羧得到洛索洛芬酸，反应路线如下：

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9、然而，上述制备方法反应路线长，产物的收率低。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种洛索洛芬酸的制备方法，本发明提供的制备方法经两步反应即可制备得到洛索洛芬酸，洛索洛芬酸的收率高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种洛索洛芬酸的制备方法，包括以下步骤：

4、将化合物1、1-(1-吡咯烷)环戊烯和有机溶剂混合，进行缩合反应后在酸性条件下进行水解反应，得到洛索洛芬酸；

5、

6、其中，x为卤素，r包括-cn或-conh2。

7、优选的，所述化合物1与1-(1-吡咯烷)环戊烯的摩尔比为1：0.7～2。

8、优选的，所述有机溶剂包括1,4二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。

9、优选的，所述缩合反应的温度为50～120℃，时间为6～24h。

10、优选的，所述酸性条件由酸提供，所述酸包括醋酸和盐酸。

11、优选的，所述醋酸和盐酸的摩尔比为1：0.125～8。

12、优选的，所述化合物1与酸的摩尔比为1：2～16。

13、优选的，所述水解反应的温度为50～120℃，时间为6～24h。

14、优选的，所述水解反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所得水解反应液冷却后萃取，将所得有机相依次进行水洗、重结晶和固液分离，将所得晶体产物进行干燥。

15、优选的，所述萃取用萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或几种；

16、所述重结晶用溶剂包括正庚烷、正己烷、环己烷和石油醚中的一种或几种。

17、本发明以化合物1和1-(1-吡咯烷)环戊烯为起始原料，经缩合反应和在酸性条件下水解反应即可制备得到洛索洛芬酸，产物收率高，纯度高，能够实现洛索洛芬酸的连续化生产，操作简单，三废少，绿色环保，生产成本低，适宜工业化生产。如实施例测试结果所示，洛索洛芬酸的收率在93％以上，纯度在99.9％以上。

18、进一步地，本发明提供的制备方法，缩合反应后浓缩除去溶剂，即可进行后续的水解反应，无需对缩合反应所得中间体进行分离纯化，简化了操作步骤，产生的三废少，绿色环保。

技术特征：

1.一种洛索洛芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与1-(1-吡咯烷)环戊烯的摩尔比为1：0.7～2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1,4二氧六环、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。

4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50～120℃，时间为6～24h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性条件由酸提供，所述酸包括醋酸和盐酸。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸和盐酸的摩尔比为1：0.125～8。

7.根据权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与酸的摩尔比为1：2～16。

8.根据权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为50～120℃，时间为6～24h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所得水解反应液冷却后萃取，将所得有机相依次进行水洗、重结晶和固液分离，将所得晶体产物进行干燥。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述萃取用萃取剂包括甲苯、乙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或几种；

技术总结
本发明提供了一种洛索洛芬酸的制备方法，涉及生物医药技术领域。本发明将化合物1、1‑(1‑吡咯烷)环戊烯和有机溶剂混合，进行缩合反应后在酸性条件下进行水解反应，得到洛索洛芬酸；其中，X为卤素，R包括‑CN或‑CONH<subgt;2</subgt;。本发明以化合物1和1‑(1‑吡咯烷)环戊烯为起始原料，经缩合反应后在酸性条件下水解即可制备得到洛索洛芬酸，产物收率高，纯度高，能够实现洛索洛芬酸的连续化生产，操作简单，三废少，绿色环保，生产成本低，适宜工业化生产。进一步地，本发明提供的制备方法，将合反应后浓缩除去溶剂，即可进行后续的水解反应，无需对缩合反应所得中间体进行分离纯化，简化了操作步骤，产生的三废少，绿色环保。

技术研发人员：史卫明,史惠忠
受保护的技术使用者：常州瑞明药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16