EGFR抑制剂及其制备和应用的制作方法

文档序号:36155137发布日期:2023-11-23 03:45阅读:110来源:国知局
技术特征:

1.一种具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:

2.根据权利要求1所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,两个r4或者两个r5与苯环相连的碳原子形成6元碳环、6元杂环、苯基或者6元杂芳基;环a、q、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r7选自甲基、乙基、正丙基或异丙基,进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-,2-或3-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、苯基、萘基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基的取代基所取代;环a、q、x1、x2、x3、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9、r10、r11、r12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。

4.根据权利要求1所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基,任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤取代c1-8烷氧基、c3-8环烷基或c3-8环烷氧基的取代基所取代;

5.根据权利要求1-4中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自式(ⅰa)化合物:

6.根据权利要求5所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自式(ⅲa1-1)化合物、式(ⅲa1-2)化合物、式(ⅲa1-3)化合物或式(ⅲa1-4)化合物:

7.根据权利要求5所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自式(ⅳa1-3)化合物:

8.根据权利要求7所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r1、r3、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如权利要求1所定义;条件是,当r7和r8均为氢时,m为3或4;当r7或r8为氢时,m为2、3或4;当r7或r8均不为氢时,m为1、2、3或4。

9.根据权利要求7所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基;r1、r4、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、m、r、q如权利要求1所定义;条件是,当r7和r8均为氢时,m为3或4;当r7或r8为氢时,m为2、3或4;当r7或r8均不为氢时,m为1、2、3或4。

10.根据权利要求7-9中任一所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

11.根据权利要求7所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,当m为2、3或4时;r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基;两个r4与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基,所述的5-7元碳环、5-7元杂环、c5-7芳基或者5-7元杂芳基选自如下结构中对应位置的基团;

12.根据权利要求7所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,当r7和r8均为氢时,m为1或2;当r7或r8为氢时,m为0或1;当r7或r8均不为氢时,m为0、1或2;r3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基;

13.根据权利要求12所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r3选自氢、氟、氯或三氟甲基,r4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基或c1-8烷基;

14.根据权利要求12所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r7选自c1-8烷基,所述的c1-8烷基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基或叠氮基的取代基所取代;

15.根据权利要求12-14中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

16.权利要求1-15中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法,包括如下步骤:

17.药物组合物,其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-15中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。

18.根据权利要求1-15中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗对egfr突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用,优选的,所述egfr突变体选自l858r egfr突变体或t790m egfr突变体。

19.根据权利要求18所述的应用,其特征在于,根据权利要求1-15中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗单独或部分地由egfr突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。

20.根据权利要求19所述的应用,其特征在于,根据权利要求1-15中任一项所述的具有式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。

21.根据权利要求20所述的应用,其特征在于,所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤;优选非小细胞肺癌。


技术总结
本发明公开了EGFR抑制剂及其制备和应用。具体地,本发明涉及一种式(I)化合物4‑取代‑2‑(N‑(5‑取代烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物。该系列化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性,可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病,例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用,有望开发成新一代EGFR抑制剂。

技术研发人员:危明松,孙广俊,谭松良,高鹏,王少宝,修文华,张福军,包如迪
受保护的技术使用者:上海翰森生物医药科技有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/16
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