一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其是涉及一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法。

背景技术：

1、咪唑苯脲（又称咪多卡二丙酸盐）为兽药用化学品，是抗梨形虫药物二苯脲类联脒衍生物，是一种重要的具有生物活性的化合物，以二丙酸盐最为常见。它们具有广谱、低毒、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病及猪犬等的附红细胞体病不仅有很好的治疗作用，也具有良好的预防效果。随着梨形虫病在世界各地的广泛传播,对该类药物的需求量越来越大。面对国内外的迫切需求,探求一条新的适宜工业化生产的制备方法,促进兽药行业的快速发展以及满足国内外的需求都具有重要的经济效益和社会效益。

2、目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：

3、1、3,3’-二氰基二苯脲在乙醚-氢硫酸或乙醇-盐酸休系中与乙二胺反应，该反应是很老的方法，由于原料为二氰为剧毒化合物，不利于工业化生产。其反应式如下：

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5、2、3,3’-甲酸酯二苯脲与乙二胺在氯化铵溶液中反应与（r与r’为含碳原子较少的烷烃基团），该方法的原料3,3’-甲酸酯二苯脲较难获得，不利于工业化生产。

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7、3、将间硝基苯甲酸乙酯在三甲基铝存在下，与乙二胺反应得到2-(3-硝基苯基)咪唑啉，然后还原制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉，最后在醋酸钠-水溶液中与光气发生缩合反应。该路线的间硝基苯甲酸乙酯、三甲基铝都比较昂贵，光气是剧毒气体，所以不适合工业化生产。

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10、张守平在此基础上，对环合步骤进行了改进，采用间硝基苯甲腈和乙二胺之间在催化剂的作用下充分发生环合反应。

11、4、间氨基苯甲酸钠与乙二胺二盐酸盐反应，制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉，滴加盐酸使ph在1-2范围内与尿素发生缩合反应：

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14、该反应原料间氨基苯甲酸，主要由间硝基苯甲酸经催化氢化或铁粉还原而得到。工业上用苯甲酸为原料，在硫酸存在下用硝酸钠进行硝化，可得到间硝基苯甲酸，收率可达60%；若用苯甲酸在硫酸存在下先酯化成苯甲酸甲酯，再用混酸硝化，最后水解收率可达70%，不过该方法比较麻烦。同时也可用混酸直接硝化得到，该反应温度高，收率可达60%。

15、5、以间硝基苯甲腈为起始原料，经成环、还原、缩合及成盐反应：

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18、该路线目前研究较多，主要改进点在于对环合反应的催化剂和反应条件进行改进，以及对缩合反应的缩合试剂进行改进。然而现有技术中该路线仍然存在后处理复杂、收率不高、不环保等问题。

19、因此，一条新的适宜工业化生产的二丙酸咪唑苯脲的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，以解决现有技术中存在的后处理复杂、收率不高、不环保技术问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种二丙酸咪唑苯脲的制备方法，包括如下步骤：

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5、步骤一：以间硝基苯甲腈为原料，在微波条件和催化剂存在下，与乙二胺反应，合成2-(3-硝基苯基)咪唑啉(化合物1)；

6、步骤二：化合物1经还原反应，得到2-(3-氨基苯基)咪唑啉(化合物2)；

7、步骤三：化合物2与碳酸二烷基酯发生缩合反应制得咪唑苯脲(化合物3)；

8、步骤四：化合物3与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲；

9、其中：步骤一的催化剂选自s、na2s或k2s的一种或一种以上。

10、在一个实施方案中，步骤一中间硝基苯甲腈与乙二胺的摩尔比为1∶1-2，优选1:1.1-1.3；步骤一在溶剂存在下进行，所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中至少一种。

11、在一个实施方案中，步骤一的微波反应功率为150-250w，优选200w；步骤一的反应时间为2-6小时，优选3-4小时；

12、在一个实施方案中，步骤一的催化剂用量为间硝基苯甲腈摩尔量的0.05-0.6倍，优选0.1-0.3倍。

13、在一个实施方案中，步骤二的还原反应在碱性条件下，以保险粉作为还原剂。

14、优选地，步骤二的化合物1与保险粉的摩尔比为1∶2-4，优选为1:3。所述步骤二的碱性条件使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。

15、在一个实施方案中，步骤二的反应温度为室温至100℃，优选为50-60℃。

16、在一个实施方案中，步骤三的反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂双环-[4.4.0]-癸烯-5-烯(tbd)。

17、在一个实施方案中，步骤三的反应在有机溶剂存在下进行，优选地所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙二醇单甲醚、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。

18、在一个实施方案中，步骤三中化合物3与碳酸二烷基酯的摩尔比为1:0.5-1.0，优选为1:0.55；化合物3与催化剂的摩尔比为10-100:1，优选为30-50:1。

19、在一个实施方案中，步骤三所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯中的至少一种；优选为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的至少一种。

20、在一个实施方案中，步骤三的反应温度为70-200℃，优选为80-140℃，最优选为90-110℃。

21、在一个实施方案中，步骤三的后处理步骤包括：反应完毕后，冷却，加入70-100℃热水，继续搅拌15-60分钟，然后滤出固体产物；任选地，对固体产物进行重结晶提纯；优选地，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

22、在一个实施方案中，步骤四包括如下步骤：将化合物3溶于溶剂中，搅拌至固体全溶，加入丙酸，大量白色固体析出，降温至5℃～10℃搅拌析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥，得到白色固体二丙酸咪唑苯脲。

23、优选地，步骤四的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；析晶时间为0.5-4小时。

24、与现有技术相比，本发明的优点在于：

25、本发明在步骤一中，以微波辅助反应，配合催化剂使用，不仅大大缩短了反应时间，而且提高了产物的收率。在微波辐射下，由于分子内部和外部同时受热，它们的传导速度比热传导速度快几十倍甚至几千倍，从而使得反应得到不同程度的加速，产物的收率也会提高，并能大大缩短反应时间，有利于工业化生产。李光壁等（中国医药工业杂志，2008，39(2)，88）在环合步骤中，使用硫粉作为催化剂，虽然反应收率可达94.3%，但是反应时间长达20h，这在工业生产中是极为不利的。本发明以微波技术结合催化剂催化反应，可使得反应的时间降至3-4小时，大大降低了反应的生产周期。

26、目前工业上主要采用的还原方式有铁粉还原法、催化加氢还原法和水合联氨还原法等。但是这些方法在应用时均存在一定的问题:使用铁粉还原会对环境造成较严重的污染;催化加氢还原法对设备要求较高,催化剂价格昂贵;水合联氨具有挥发性和毒性,不适合大规模生产。此外，还原硝基的一些传统的金属还原剂或催化加氢方法大多对其它官能团的容忍度较低（如对原料中存在的ｃ＝ｏ、ｃ＝ｃ、ｃ＝ｎ等不饱和键也可能发生还原反应）。因此，对于敏感性多功能团硝基化合物的还原往往选择性较低，从而导致产率低、分离纯化困难。而保险粉（即连二亚硫酸钠）在很多情况下能专一性还原硝基，不会影响其它不饱和基团（如不会影响本发明咪唑啉中的c=n双键），进而能够以高收率和高纯度地得到中间体化合物2。

27、在缩合步骤中，现有技术中大多采用光气或三光气作为缩合试剂，其在反应过程中会生成hcl气体、光气等，而hcl易与咪唑苯脲反应，生成相应的盐酸盐，在后续制备二丙酸咪唑苯脲时，还需要加入碱，将咪唑苯脲盐酸盐转化为咪唑苯脲游离碱的形式，操作过程繁琐，增加了操作工序，使得人力成本、时间成本、试剂成本增加。

28、本发明在缩合步骤中，使用碳酸烷基酯代替光气或三光气，缩减工序，咪唑苯脲一步产出，减少了咪唑苯脲盐酸盐析晶、离心分离工序，也无需使用碱调节ph得到咪唑苯脲的步骤，减少了操作工序；同时由于不需要使用盐酸成盐和碱调节ph的步骤，节约了原料的使用，降低了生产成本。

29、此外，使用碳酸烷基酯作为缩合试剂，产品良率非常好，没有反应中产生盐，唯一的副产物是烷基醇，后处理也不含挥发性有机物化合物。同时由于反应过程中不生成hcl、光气等酸性气体，后处理也无需使用盐酸成盐，减少强酸性的设备腐蚀，减少离心过程中的光气等有毒气体的逸散，有利于职业健康。

30、缩合反应的后处理简单，仅需简单的过滤操作，即可获得咪唑苯脲。同时可以根据需要对该中间产物进行重结晶提纯，重结晶析出的咪唑苯脲固体易于分离，可通过离心、过滤等常规方法进行分离。

31、再者，缩合反应使用的催化剂tbd易于回收，可重复使用，符合绿色环保的要求，也可节约成本。