一种2,5-二氨基吡咯类化合物的合成方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种2,5-二氨基吡咯类化合物的合成方法。

背景技术：

1、吡咯及其衍生物作为一类重要的五元芳香杂环化合物，是许多天然产物或具有生物活性的物质的关键组成部分。因其特殊的化学性质和生物活性而被广泛应用于医药、材料、染料等众多领域，因此发展新策略来合成该类化合物也是近年来科学家们的研究热点之一。传统合成吡咯类化合物的方法如knorr反应、hantzsch反应、paal-knorr反应等主要都是利用羰基化合物和胺缩合来实现(knorr,l.ann.1886,236,290；hantzsch,a.ber.dtsch.chem.ges.1890,23,1474；knorr,l.dtsch.chem.ges.1884,17,1635；paal,c.ber.dtsch.chem.ges.1885,18,367)。但上述反应通常需要涉及高温、强酸等苛刻且危险的条件，因此使用范围比较受限。

2、通过过渡金属催化环化来实现吡咯及其衍生物的合成是近几十年来最受科学家们青睐的合成策略之一，如[4+1]、[3+2]、[3+1+1]、[2+1+1+1]环加成反应等。在已报道过的过渡金属催化合成吡咯及其衍生物的方法中(d.srimani,y.b.david,d.milstein,angew.chem.int.ed.2013,125,4104；j.liu,z.x.fang,q.zhang,q liu,x.bi,angew.chem.int.ed.2013,52,6953；j.y.liao,p.l.shao,y.zhao,j.am.chem.soc.2015,137,628；j.peng,y.gao,w.hu,y.gao,m.hu,w.wu,y.ren,h.jiang,org.lett.2016,18,5924；g.qiu,q.wang,j.zhu,org.lett.2017,19,270；y.zhou,l.zhou,l.t.jesikiewicz,p.liu,s.l.b,j.am.chem.soc.2020,142,9908；k.huang,j.b.liu,z.f.chen,y.c.wang,s.yadav,g.qiu,org.lett.2020,22,5931)，除了简单的吡咯，多取代吡咯化合物的合成通常都需要使用一些较为复杂的化合物作为起始原料，操作繁琐且原子经济性较差。因此，发展使用简单原料、通过一步构建多取代吡咯化合物的新合成方法仍具有重要价值。

3、异腈是一类含(-nc)结构的高活性小分子，其特殊的价键结构赋予了其丰富的化学性质，近几十年来通过过渡金属催化异腈与各种试剂如胺、烯烃、炔烃、重氮化合物、羰基化合物等的偶联环化反应，构建了许多含氮杂环化合物(peng,j.；gao,yang.；zhu,c.；liu,b.；gao,y.；hu,m.；wu,w.；jiang,h.j.org.chem.2017,82,3581；wang,j.；gao,d.-w.；huang,j.；tang,s.；xiong,z.；hu,h.；you,s.-l.；zhu,q.acs catalysis.2017,7,3832；wu,w.；li,m.；zheng,j.；hu,w.；li,c.；jiang,h.chem.commun.2018,54,6855；yuan,w.k.；liu,y.f.；lan,z.；wen,l.r.；li,m.org.lett.2018,20,7158；collet,j.w.；van der nol,e.a.；roose,t.r.；maes,b.u.w.；ruijter,e.；orru,r.v.a.j.org.chem.2020,85,7378；zhu,y.-m.；fang,y.；li,h.；xu,x.p.；ji,s.-j.org.lett.2021,23,7342；li,m.；zhang,r.；gao,q.；jiang,h.；lei,m.；wu,w.angew.chem.int.ed.2022,61,e202208203)。然而目前绝大多数方法均为单异腈参与反应，尽管近些年双分子或者多分子异腈参与合成杂环化合物的反应也时有报道，但大多数情况下异腈的反应位点单一，缺乏选择性。这在一定程度上限制了异腈化学的多样性发展；此外，同时利用两分子简单的异腈来实现官能化2,5-二氨基吡咯类化合物合成也还未有报道。综上所述，利用简单的n-三氟乙酰苯胺类化合物、炔卤和两分子异腈来实现2,5-二氨基吡咯类化合物合成，通过串联环化过程一步高效构建新的碳碳键和碳氮键，除了方法学上的新颖性之外，其应用前景也值得期待。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有技术的缺点和不足，提供了一种2,5-二氨基吡咯类化合物的合成方法。该方法以简单易得的n-三氟乙酰苯胺与炔卤为原料，以常见的钯盐作为催化剂，铯盐作为碱，溴化锂为添加剂，水和甲苯为混合溶剂，采用碱促进、钯催化环化为策略，选择性地构建了2位和5位氨基取代的吡咯衍生物，具有原子经济性高、选择性单一、操作简单安全及底物适用性广等优点，在实际生产和研究中具备良好的应用前景。

2、本发明的目的通过如下技术方案实现。

3、一种2,5-二氨基吡咯类化合物的合成方法，包含如下步骤：

4、在反应器中，加入底物n-三氟乙酰苯胺类化合物、炔卤，钯盐催化剂、碱、添加剂、水和溶剂，在40～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述2,5-二氨基吡咯类化合物。

5、进一步地，合成过程的化学反应方程式如下所示：

6、

7、式中，r1为n-三氟乙酰苯胺上取代基，选自氢、3-氟、3-氯、3-甲基、3-氰基、4-甲氧基、4-烯基中的一种以上；

8、r2为炔卤上取代基，为氢、4-溴、4-甲基、4-甲酸甲酯基、3-氯；

9、r3为异腈上取代基，为叔丁基、1,1,3,3-四甲基丁基。

10、进一步地，所述n-三氟乙酰苯胺类化合物为n-三氟乙酰苯胺；所述炔卤为(溴乙炔基)苯。

11、进一步地，所述钯盐催化剂为四(三苯基膦)钯、氯化钯、醋酸钯中的一种或两种以上。

12、进一步地，所述钯盐催化剂的加入量与n-三氟乙酰苯胺类化合物的摩尔比为0.05～0.1:1。

13、进一步地，所述炔卤的加入量与n-三氟乙酰苯胺类化合物的摩尔比为1.5～3.0:1。

14、进一步地，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或两种以上。

15、进一步地，所述碱的加入量与n-三氟乙酰苯胺类化合物的摩尔比为1.0～3.0:1。

16、进一步地，所述添加剂为氯化钠、溴化钾、溴化锂中的一种或两种以上。

17、进一步地，所述添加剂的加入量与n-三氟乙酰苯胺类化合物的摩尔比为0.5～2.0:1。

18、进一步地，所述溶剂为二氯乙烷、二甲基亚砜、1,4-二氧化六环、甲苯中的一种或水和甲苯按体积比为1：100的混合溶剂。

19、进一步地，所述搅拌反应的时间为4～16小时，优选为8～12小时。

20、进一步地，所述分离纯化的操作为：将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得粗产物，经柱层析提纯，得到所述2,5-二氨基吡咯类化合物。

21、更进一步地，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按体积比20～150:1的混合溶剂，优选石油醚和乙酸乙酯按体积比50～100:1的混合溶剂。

22、本发明合成方法的反应原理是在碱的促进下，n-三氟乙酰苯胺、炔卤和一分子异腈发生加成反应生成烯基卤中间体，随后钯盐催化剂与该中间体发生氧化加成，经另一分子异腈迁移插入，分子内环化、还原消除和异构化得到2,5-二氨基吡咯类化合物。

23、与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

24、(1)本发明发展了n-三氟乙酰苯胺、炔卤和异腈在钯催化下的串联环化反应构建2,5-二氨基吡咯类化合物的合成方法，且其中的基础原料n-三氟乙酰苯胺可通过廉价的苯胺和三氟乙酸酐合成，炔卤可通过苯乙炔和n-卤代丁二酰亚胺一步制得，具有原料简单易得、操作安全简单、条件温和、原子经济性高以及底物适用性广的特点；

25、(2)本发明合成方法操作便捷且转化效率高，同时对官能团的容忍性好，因而有望应用于实际工业生产和进一步的衍生化。