一种(R)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法。

背景技术：

1、手性六氢嘧啶结构普遍存在于许多天然生物碱和生物活性化合物中，具有广泛的药理性质，包括抗癌活性、钙通道抑制、抗炎活性、抗菌活性等。一些六氢嘧啶本身可作为有用的氮杂卡宾金属配合物，同时也可衍生为手性的1,3-二胺片段，在不对称催化中作为金属配合物。

2、不对称氢化作为制备光学活性化合物最直接和有效的方法之一，已成功地用于不同类型的芳香化合物，包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、吡咯、呋喃、咪唑和芳香碳环等，具有优异的对映选择性。目前关于不对称氢化合成手性六氢嘧啶结构的报道较少，kuwano等(angew.chem.int.ed.2015,54,2393-2396)首次使用铱催化剂与含二茂铁的手性二膦配体(josiphos)不对称催化4-甲基-2-苯基嘧啶合成手性的四氢嘧啶，然而，需要亚化学计量的路易斯酸作为活化剂，且未实现嘧啶的完全氢化。zhou等(angew.chem.int.ed.2018,57,5853-5857)报道了高效钯催化的2-羟基嘧啶的不对称氢化，成功的关键是2-羟基嘧啶的羟基-氧代互变异构导致一定的芳香性损失。然而，为了获得满意的产率和对映体选择性，需要苛刻的条件(1000psi，80℃)和高负载钯催化剂(3-5mol％)。此外，对于一些体积较大的底物，特别是4,6-二取代的2-羟基嘧啶，反应性降低。同年该课题组(org.lett.2018,20,6415-6419)使用铱催化剂不对称氢化2-羟基嘧啶为手性环状脲，但需要添加剂促使2-羟基嘧啶的羟基-氧代互变异构。2019年，zhou等(j.org.chem.2019,84,4435-4442)使用hantzsch酯或二氢菲啶作为氢源，报道了2-羟基嘧啶的手性磷酸催化转移氢化，提供了手性3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮(dhpms)，然而，对于烷基取代的底物对映选择性降低。

3、因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的(r)-4-取代六氢嘧啶化合物(i)的制备方法具有重要的意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明开发了一种工艺简单、高效、成本低廉、环境友好的(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法。

2、基于此，本发明提供了一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，所述(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的结构式为：

3、所述合成方法的反应通式为：

4、

5、所述反应通式中：x为卤素；r1为c1～c5烷基、c1～c5环烷基或芳基中的任意一种；r2位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且为氢、直链或支链c1～c5烷基、直链或支链c1～c3烷氧基、卤素中的任意一种；

6、所述合成方法的过程为：在铱金属催化剂前体和手性双膦配体的作用下，式(ii)的嘧啶鎓盐化合物在有机溶剂中进行不对称氢化反应，制得式(i)的(r)-4-取代六氢嘧啶化合物。

7、进一步地，所述不对称氢化反应中，式(ii)的嘧啶鎓盐化合物、铱金属催化剂前体、手性双膦配体摩尔比为1:(0.01～0.05):(0.02～0.1)。

8、优选地，式(ii)的嘧啶鎓盐化合物、铱金属催化剂前体、手性双膦配体摩尔比为1:(0.01～0.03):(0.02～0.06)。

9、进一步地，所述铱金属催化剂前体包括甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯二(环辛烯)铱二聚体、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、二(1,5-环辛二烯)二-m-甲氧基二铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(h5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐、三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱中的至少一种。

10、进一步地，所述手性双膦配体包括(s,s)-f-binaphane、(r,r)-me-duphos、(r,r)-quinoxp*、(s,s)-et-duphos、(s)-segphos、(r)-synphos、(r)-(-)-dtbm-segphos、(s)-meo-biphep、cth-(r)-p-phos中的任意一种。

11、具体的，所述手性双膦配体的化学结构式为：

12、

13、

14、进一步地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、氯仿、二氯甲烷(dcm)、1,2-二氯乙烷(dce)、丙酮、甲苯中的至少一种。

15、通过上述技术方案，本发明的合成过程中，有机溶剂的用量没有特别限制，本领域技术人员可以根据具体情况确定合适的用量。优选的，有机溶剂在使用前需要进行脱气处理。

16、进一步地，所述不对称氢化反应的反应条件为：氢气压力20～100大气压，反应温度为-40～40℃，反应时间36～200h。

17、优选的，氢气压力40～80大气压，反应温度为-20～0℃，反应时间72～168h。

18、进一步地，所述合成方法，具体包括以下步骤：

19、s1、将铱金属催化剂前体与手性双膦配体分散在一部分有机溶剂中，在室温下静置或搅拌10～30min，得到溶液a；

20、s2、将式(ii)的嘧啶鎓盐化合物和剩余的有机溶剂混合，得到溶液b；将溶液b加入溶液a中，得到溶液c；

21、s3、将溶液c转移到高压反应釜中，在氢气气氛下进行不对称氢化反应，反应结束后，得到(r)-4-取代六氢嘧啶化合物。

22、综上所述，本发明具有以下有益效果：

23、本发明开发了一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，该方法通过使用铱金属催化剂前体和手性双膦配体，实现了不对称氢化反应，其收率大于88％，手性纯度(ee)大于90％。该方法反应条件温和，对映选择性及非对映选择性优良，化学收率高，具有很高的工业应用价值。

技术特征：

1.一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于，所述(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的结构式为：所述合成方法的反应通式为：

2.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述不对称氢化反应中，式(ii)的嘧啶鎓盐化合物、铱金属催化剂前体、手性双膦配体摩尔比为1:(0.01～0.05):(0.02～0.1)。

3.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述铱金属催化剂前体包括甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯二(环辛烯)铱二聚体、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、二(1,5-环辛二烯)二-m-甲氧基二铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(h5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐、三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述手性双膦配体包括(s,s)-f-binaphane、(r,r)-me-duphos、(r,r)-quinoxp*、(s,s)-et-duphos、(s)-segphos、(r)-synphos、(r)-(-)-dtbm-segphos、(s)-meo-biphep、cth-(r)-p-phos中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、甲苯中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述不对称氢化反应的反应条件为：氢气压力20～100大气压，反应温度为-40～40℃，反应时间36～200h。

7.根据权利要求1所述的一种(r)-4-取代六氢嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法，具体包括以下步骤：

技术总结
本发明涉及一种(R)‑4‑取代六氢嘧啶化合物的合成方法，所述(R)‑4‑取代六氢嘧啶化合物的结构式为：所述合成方法的反应通式为：所述反应通式中：X为卤素；R<subgt;1</subgt;为C<subgt;1</subgt;～C<subgt;5</subgt;烷基、C<subgt;1</subgt;～C<subgt;5</subgt;环烷基或芳基中的任意一种；R<subgt;2</subgt;位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且为氢、直链或支链C<subgt;1</subgt;～C<subgt;5</subgt;烷基、直链或支链C<subgt;1</subgt;～C<subgt;3</subgt;烷氧基、卤素中的任意一种；所述合成方法的过程为：在铱金属催化剂前体和手性双膦配体的作用下，式(II)的嘧啶鎓盐化合物在有机溶剂中进行不对称氢化反应，制得式(I)的(R)‑4‑取代六氢嘧啶化合物。该合成方法的反应条件温和，对映选择性及非对映选择性优良，化学收率高，具有很高的工业应用价值。

技术研发人员：陈芬儿,唐培,陈煜,杨智,陈函琳
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15