一种制备微粉型富马酸伏诺拉生的方法与流程

本发明具体涉及一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，属于原料药制备。

背景技术：

1、富马酸伏诺拉生（化学名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]- n-甲基甲胺富马酸盐），日本武田公司开发的新一代可逆性质子泵抑制剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制k+对h+-k+-atp酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果。本品具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用，优于奥美拉唑，兰索拉唑等其他拉唑类药物。2015年2月首次在日本获批上市，2019年12月在中国获批上市，其化学结构如下：

2、

3、富马酸伏诺拉生为白色结晶性粉末，水溶性较差，属于难溶性药物。对于该类难溶性药物，为了制备出溶出度较好的固体制剂，通常的方式是采用小粒度的原料药，加快固体制剂的溶出和吸收。

4、目前获得小粒度原料药的方式有2种，一种是通过粉碎设备进行粉碎获得，粉碎的方式存在产品静电大易团聚，流动性差等缺点，并且在空气中形成大量粉尘，对环境的污染及操作人员的吸入危害都较大。另外一种是通过控制结晶方式获得。现有文献中尚未有公开小粒度富马酸伏诺拉生的制备方法。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题：为了能够加快固体溶剂的溶出和吸收，本发明提供一种稳定性高，利于工业化生产的微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，该方法温和且易控，能够获得粒度小且均一的的富马酸伏诺拉生。

2、技术方案：富马酸伏诺拉生粗品溶解于丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂，然后将溶解的料液滴入纯化水中，降温析晶，干燥可得到小粒度富马酸伏诺拉生。具体包括以下步骤：

3、步骤1：将富马酸伏诺拉生粗品加入到丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂中，加热到50-60℃溶解；

4、步骤2：一定搅拌速度下将步骤1的溶液滴加入到纯化水中，加完后降温到0-10℃，保温搅拌1-2h；

5、步骤3：将析出的固体抽滤或离心，干燥，得到微粉型富马酸伏诺拉生。

6、得到的产品粒径为dv(10)≤1μm，dv(50)≤2μm，dv(90)≤5μm。

7、其中，所述混合溶剂丙酮与二甲基亚砜的质量比为1～5:1，优选2:1；所述富马酸伏诺拉生粗品，混合溶剂和纯化水质量比为1:4～8:2～8，优选1:6:4；所述一定搅拌速度为50-150转/分钟，转速超过范围不利于粒径的控制。

8、本发明的有益效果：

9、（1）由粗品通过结晶直接得到微粉型富马酸伏诺拉生，无需机械微粉化，条件温和可控，收率可达到90%以上，便于工业化生产。

10、（2）制备出的微粉型富马酸伏诺拉生，粒径dv(10)≤1μm，dv(50)≤2μm，dv(90)≤5μm，无团聚流动性好，通过降低粒径来解决富马酸伏诺拉生溶解性差，生物利用度低等技术障碍，有益于制剂的开发。

11、术语说明：dv(10)表示累积粒度分布曲线中10%体积的颗粒的直径；dv(50)表示累积粒度分布曲线中50%体积的颗粒的直径；dv(90)表示累积粒度分布曲线中90%体积的颗粒的直径。

技术特征：

1.一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述混合溶剂丙酮与二甲基亚砜的质量比为1～5:1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述混合溶剂丙酮与二甲基亚砜的质量比为2:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述富马酸伏诺拉生粗品，混合溶剂和纯化水质量比为1:4～8:2～8。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述富马酸伏诺拉生粗品，混合溶剂和纯化水质量比为1:6:4。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2所述的搅拌速度为50-150转/分钟。

技术总结
本发明涉及一种微粉型富马酸伏诺拉生的制备方法，属于原料药制备技术领域。通过将富马酸伏诺拉生粗品溶解于丙酮和二甲基亚砜的混合溶剂，然后将溶解的料液滴入纯化水中，降温析晶，干燥可得到小粒度富马酸伏诺拉生，得到的小粒度富马酸伏诺拉生粒径Dv(10)≤1μm，Dv(50)≤2μm，Dv(90)≤5μm，无团聚流动性好，通过降低粒径来解决富马酸伏诺拉生溶解性差，生物利用度低等技术障碍，有益于制剂的开发。

技术研发人员：郝宪宵,李颖
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15