一种可用于医用3D打印的可控微球制备工艺的制作方法

本发明涉及高分子材料，尤其涉及一种可用于医用3d打印的可控微球制备工艺。

背景技术：

1、3d打印技术是一种以数字模型为基础，通过逐层堆叠材料制造实物的技术。3d打印具有成本低、速度快、精度高的优点，在航空航天、工业设计、生物医学等领域得到了广泛的应用。3d打印技术在医学领域迅速崭露头角，成为改变医疗方式的一项革命性技术。它的应用范围涉及到定制化植入物、人体器官模型、人体组织工程等多个领域，对医学的发展和患者的治疗带来了巨大的潜力。

2、由外伤、炎症、肿瘤等各种病变造成的骨缺损是临床上经常遇到的问题。将3d打印技术用于骨骼修复实现了为患者骨缺损部位个性化、复杂化、精准化的治疗提供了新的解决方案。3d打印技术工艺简单、成本较低、零件的精密度较高，适用于不同患者部位的个性化骨修复材料的制备；同时，3d打印条件温和，能够保证生物活性因子或药物的活性。

3、微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状球形或类球形实体，其粒径通常在几微米和几百微米之间。微球可作为3d打印的材料之一，尤其适用于骨组织工程支架领域。微球不仅易于批量生产降低成本，而且可以通过调整成球工艺参数制备不同粒径的微球，可以满足各种结构以及形状的个性化定制，从而提高患者部位的匹配度达到精准治疗。同时，微球比表面积大，可以负载成骨细胞及生长因子，促进骨骼修复，另外，微球的降解速率可控，有利于药物释放和适应新骨的长入，提高治疗效果。

4、因此，亟待研发一种尺寸可控、大小均匀、生物相容性优良的微球，用于医用3d打印以达到更好的骨骼修复效果。

技术实现思路

1、基于背景技术存在的问题，本发明提供了一种可用于医用3d打印的可控微球制备工艺，使用本发明方法制备得到的微球尺寸可控、大小均匀、生物相容性优良。

2、本发明通过以下技术方案实施：

3、第一方面，本申请提供了一种可用于医用3d打印的可控微球制备工艺，包括以下步骤：

4、s1.配制pva水溶液；

5、s2.配制plga/p3hb4hb油相溶液；

6、s3.将plga/p3hb4hb油相溶液通过微孔膜进入pva水相中，形成微球，得到悬浮液；

7、s4.将悬浮液搅拌至去除二氯甲烷，静置待微球全部沉淀，收集微球后用去离子水清洗3-5次，冷冻干燥48h，得到微球。

8、进一步地，步骤s1中pva水溶液配制具体为：将15-25gpva加入1l超纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入30-50g氯化钠颗粒，继续搅拌至完全溶解，冷却至室温待用。

9、进一步地，步骤s2中plga/p3hb4hb油相溶液配制具体为：将plga、p3hb4hb和span-80加入1l二氯甲烷中，搅拌至完全溶解，继续加入羟基磷灰石纳米粒子。

10、进一步地，plga中聚乳酸和羟基乙酸的比例为75：25，plga的浓度为10-20g/l；

11、p3hb4hb中4hb的摩尔比为10-30％；

12、plga和p3hb4hb的质量比为(1-4)：(0.5-2)，羟基磷灰石的加入量为plga用量的1-1.5倍，span-80的浓度为0.5-1g/l。

13、进一步地，步骤s3中，步骤s3具体为：将plga/p3hb4hb油相溶液装入密封反应器中，将pva水溶液倒入容器中，打开均质器，均质转速为3000-8000r/min，均质20-30min后，打开控制阀通入惰性气体施加压力，保持均质器打开状态，将plga/p3hb4hb油相溶液通过微孔膜进入pva水相中，形成微球，得到悬浮液。

14、进一步地，步骤s3中，惰性气体为氮气，施加的压力为0.08-1.5mpa。

15、进一步地，步骤s3中，微孔膜的孔径为10-200μm。

16、进一步地，步骤s4中，搅拌转速为400-800r/min，搅拌时间为4-8h，搅拌过程中保持温度为40-50℃。

17、第二方面，本申请提供了一种可控微球，其由第一方面的方法制得。

18、第三方面，本申请提供了一种如第二方面可控微球在医用3d打印中的应用。

19、本发明的有益效果：

20、1.本发明采用膜乳化法制备可控微球，通过控制油相溶液中plga/p3hb4hb浓度以及微孔膜的孔径来控制所制备微球的粒径；通过调整油相溶液中plga、p3hb4hb和羟基磷灰石纳米粒子的浓度控制微球的降解速率，实现了微球粒径和生物降解速率的可控。可控的降解速率拓展了微球在医用3d打印中的应用，理论上，3d打印的骨支架或软骨支架的降解速率应与新骨生成的速率基本保持一致，若支架降解速率过快，新骨还未生成，新骨未能得到制成，可能会造成新骨偏移，使得治疗失败，若支架降解速率过慢，支架会挤压新骨，使新骨生长方向改变，其次，过大的挤压会加大炎症反应，不利于骨修复的治疗。

21、2.本发明制备了粒径可控、大小均匀、生物相容性优良的微球，可用于医用3d打印，采用本发明制备微球作为3d打印材料制备得到的骨修复材料具有良好的生物相容性，可以在植入生物体内降低毒副作用，减少免疫排斥反应，提高安全性。

22、3.本发明中将羟基磷灰石纳米粒子引入微球中，羟基磷灰石纳米粒子类似于人体骨骼的晶体结构，具有粗糙的表面形态和优异的生物相容性，是理想的骨修复材料。同时，羟基磷灰石纳米粒子可以中和plga降解时产生的酸性物质并诱导成骨，有助于提高骨骼的修复。

23、4.本发明中将p3hb4hb应用于微球中，p3hb4hb是由单体3hb和4hb组成的聚合物，3hb机械强度大，赋予了p3hb4hb刚性，4hb由类似橡胶的性能，赋予了p3hb4hb良好的韧性，是理想医用3d打印材料，可作为骨骼修复支架材料的打印。p3hb4hb材料还可以通过调整3hb和4hb的摩尔比含量，控制降解速率，再结合控制plga的用量，制备出理想降解速率的微球用于3d打印。

技术特征：

1.一种可用于医用3d打印的可控微球制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中pva水溶液配制具体为：将15-25gpva加入1l超纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入30-50g氯化钠颗粒，继续搅拌至完全溶解，冷却至室温待用。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s2中plga/p3hb4hb油相溶液配制具体为：将plga、p3hb4hb和span-80加入1l二氯甲烷中，搅拌至完全溶解，继续加入羟基磷灰石纳米粒子。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，plga中聚乳酸和羟基乙酸的比例为(50-75)：(25-50)；

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s3具体为：将plga/p3hb4hb油相溶液装入密封反应器(1)中，将pva水溶液倒入容器(3)中，打开均质器(5)，均质转速为3000-8000r/min，均质20-30min后，打开控制阀(4)通入惰性气体施加压力，保持均质器(5)打开状态，将plga/p3hb4hb油相溶液通过微孔膜(2)进入pva水相中，形成微球，得到悬浮液。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤s3中，惰性气体为氮气，施加的压力为0.08-1.5mpa。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s3中，微孔膜的孔径为10-200μm。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s4中，搅拌转速为400-800r/min，搅拌时间为4-8h，搅拌过程中保持温度为40-50℃。

9.一种可控微球，其特征在于，其由权利要求1-8任一项所述的方法制得。

10.一种如权利要求9所述的可控微球在医用3d打印中的应用。

技术总结
本发明公开了一种可用于医用3D打印的可控微球制备工艺，包括以下步骤：S1.配制PVA水溶液；S2.配制PLGA/P3HB4HB油相溶液；S3.将PLGA/P3HB4HB油相溶液通过微孔膜进入PVA水相中，形成微球，得到悬浮液；S4.将悬浮液搅拌至去除二氯甲烷，静置待微球全部沉淀，收集微球后用去离子水清洗3‑5次，冷冻干燥48h，得到微球。本发明采用膜乳化法制备可控微球，通过控制油相溶液中PLGA/P3HB4HB浓度以及微孔膜的孔径来控制所制备微球的粒径；通过调整油相溶液中PLGA、P3HB4HB和羟基磷灰石纳米粒子的浓度控制微球的降解速率，实现了微球粒径和生物降解速率的可控。

技术研发人员：陈锐,谢青,周健康,周行贵,杨义浒
受保护的技术使用者：深圳聚生生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15