一种维奈托克关键中间体的合成方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种维奈托克关键中间体的合成方法。

背景技术：

1、维奈托克维奈克拉(venetoclax)是艾伯维(abbvie)与罗氏(roche)合作开发的一款突破性抗癌药，目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗急性髓细胞样白血病和慢性淋巴细胞白血病。2016年04月11日，维奈克拉获得美国食品药品管理局fda批准上市，是fda批准的首个b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制剂,在美国已收获4个适应症。2020年12月02日，维奈克拉获得中国国家药品监督管理局nmpa批准上市。维奈克拉是一种口服的b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制剂,bcl-2在细胞调亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的调亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。维奈克拉旨在选择性抑制bcl-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。venetoclax单药及组合疗法治疗多种类型血癌,包括cll、nhl弥漫性大b细胞淋巴癌(dlbcl)、急性髓性白血病(aml)和多发性骨髓瘤(mm)。上市至今，有效缓解了目标适应症患者人群的病痛，据evaluate pharma分析，预计其2020年销售额可达14亿美元，具有良好的临床价值和广阔的市场前景。

2、传统工艺在制备中间体iii时，

3、多以1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐和2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯在催化剂和配体作用下进行buchwald反应，然后再经过水解反应合成2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(iii)，由于buchwald反应条件苛刻，杂质较多，收率降低，加大了生产的难度。

4、其合成路线如下所示：

5、

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种维奈托克关键中间体的合成方法，避免条件苛刻的buchwald反应，避免无水无氧，简化操作步骤，使得操作简单，收率高，从而降低合成成本，适合工业化生产。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种维奈托克关键中间体的合成方法，具体如下：

3、在催化剂的作用下，将原料ⅰ与原料ⅱ溶于有机溶剂后，在碱性水溶液条件下同时进行偶联和水解反应，反应结束后经处理即得维奈托克关键中间体；

4、所述维奈托克关键中间体为2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；

5、所述原料ⅰ为1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐；所述原料ⅱ为2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸叔丁酯；所述原料ⅰ与原料ⅱ的投料摩尔比为1:1.2-2.0；

6、于所述反应液中添加有纯化水，所述纯化水占原料摩尔总量的3.0-5.0。

7、进一步地，所述催化剂为pd(oac)2和amphos，pd(oac)2和amphos分别占原料摩尔总量的1.0-2.0。

8、进一步地，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的任意一种或者两种组合。

9、进一步地，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

10、进一步地，碱性溶质占原料摩尔总量的2.0-3.0。

11、进一步地，所述反应温度为30℃-80℃。

12、进一步地，所述后处理包括加水淬灭，过滤，乙酸乙酯正庚烷重结晶，于反应结束后，加水淬灭反应过程，经过滤得固态反应产物后以乙酸乙酯正庚烷完成重结晶过程即得维奈托克的关键中间体。

13、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

14、通过将合成原料由2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯更换为2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸叔丁酯，f元素相较于br元素，反应的发生难度降低，且无需苛刻的反应条件；另外，通过在反应液中添加一定比例的纯化水，在碱性水溶液条件下同时进行偶联和水解反应避免条件苛刻的buchwald反应，避免无水无氧，简化操作步骤，使得操作简单，收率高。

技术特征：

1.一种维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，具体如下：

2.根据权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂为pd(oac)2和amphos，pd(oac)2和amphos分别占原料摩尔总量的1.0-2.0。

3.根据权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的任意一种或者两种组合。

4.根据权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

5.根据权利要求4所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，碱性溶质占原料摩尔总量的2.0-3.0。

6.根据权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，所述反应温度为30℃-80℃。

7.根据权利要求1所述的维奈托克关键中间体的合成方法，其特征在于，所述后处理包括加水淬灭，过滤，乙酸乙酯正庚烷重结晶，于反应结束后，加水淬灭反应过程，经过滤得固态反应产物后以乙酸乙酯正庚烷完成重结晶过程即得维奈托克的关键中间体。

技术总结
本发明提出了一种维奈托克关键中间体的合成方法，具体如下：在催化剂的作用下，将原料Ⅰ与原料Ⅱ溶于有机溶剂后，在碱性水溶液条件下同时进行偶联和水解反应，反应结束后经处理即得维奈托克关键中间体；本发明通过将合成原料由2‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)‑4‑溴苯甲酸叔丁酯更换为2‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)氧基)‑4‑氟苯甲酸叔丁酯，F元素相较于Br元素，反应的发生难度降低，且无需苛刻的反应条件；另外，通过在反应液中添加一定比例的纯化水，在碱性水溶液条件下同时进行偶联和水解反应避免条件苛刻的Buchwald反应，避免无水无氧，简化操作步骤，使得操作简单，收率高。

技术研发人员：孟电力,奚红亮,强一繁,刘桂芳
受保护的技术使用者：无锡紫杉药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15