本发明涉及医药,具体涉及聚酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术:
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,ad)是与神经炎症发生相关的神经退行性疾病,常发生于老年和老年前期,通过损伤患者的视觉、听觉等神经中枢细胞使其患上严重的认知障碍。随着世界人口老龄化的加剧,ad发病人数呈递增趋势,研发特效药已迫在眉睫。天然产物及提取物已报道在ad防治中的抗炎作用机制包括调控小胶质细胞活化调控小胶质细胞活化、抑制活性氧通路、nf-κb通路和mapk通路等,从抗神经炎症入手进而防止ad无疑是一条有效路径。
2、拟康宁木霉(trichoderma koningiopsis)为木霉属真菌,是典型的植物根际真菌,主要代谢产物为萜类和聚酮化合物。目前,国内外很多学者从事木霉属真菌的研究工作,从同属真菌中持续发现大量聚酮化合物、生物碱及萜类。从2016年至2023年,相继有30余种新的聚酮类化合物被报道,其中trichopsistide a是含5/6/6/6/5五环的吡啶生物碱新骨架,trichopsistide b是含α-吡喃酮的6/6/6/6/5五环聚酮新骨架,它们对nf-κb信号通路具有抑制作用,ic50值分别为14.77和8.58μm。而含有半缩酮双环吡喃骨架的聚酮化合物,如康宁素类似物,具有植物生长调节作用和抗菌活性;15-hydroxy-1,4,5,6-tetra-epi-koninginin g对水生病原溶藻弧菌具有显著的抗菌活性,mic=1μg/ml,与阳性对照的抗菌活性相当;trichodermaketone e具有抗病毒活性,mic=16μg/ml。但目前还未报道有抗炎活性的化合物。因此,从拟康宁木霉中筛选具有抗炎活性,特别是抗神经炎活性的新天然产物具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题,提供一种从拟康宁木霉中分离纯化得到的化合物及其制备方法和应用。
2、为了实现上述目的,本发明第一方面提供一种聚酮类新化合物,所述聚酮类新化合物为化合物1-12中的任意一种,化合物1-12的结构如式(1)-式(12)所示。
3、
4、
5、本发明第二方面提供一种制备聚酮类化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
6、(1)将拟康宁木霉菌株在种子培养基上培养,得到种子培养物;
7、(2)将所述种子培养物接种到发酵培养基中,静置培养;
8、(3)将步骤(2)得到的产物使用乙醇提取,减压浓缩后得到总浸膏;
9、(4)将步骤(3)得到的总浸膏与水混合,然后用乙酸乙酯进行萃取,减压浓缩后得到乙酸乙酯浸膏;
10、(5)将步骤(4)得到的乙酸乙酯浸膏进行柱层析分离得到上述式(1)-式(12)所示的聚酮类化合物。
11、优选地,在步骤(1)中,所述培养的条件包括:温度为23-32℃,时间为5-10天。
12、优选地,在步骤(1)中,所述种子培养基为马铃薯葡萄糖琼脂培养基。
13、优选地,在步骤(2)中,所述静置培养的条件包括:温度为25-28℃,时间为30-42天。
14、优选地,在步骤(2)中,所述发酵培养基为大米培养基。
15、优选地,在步骤(3)中,所述提取的次数为5-10次。
16、优选地,在步骤(4)中,所述萃取的次数为2-4次。
17、优选地,步骤(5)的具体过程包括:
18、(a)将所述乙酸乙酯浸膏进行硅胶柱层析,以体积比为10:1-0:1的石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱,接着以体积比为150:1-20:1的乙酸乙酯-甲醇进行梯度洗脱,得到7个组分fr1至fr7;
19、(b)将组分fr3进行反向ods柱层析,以体积比为80:1-0:1的水-甲醇进行梯度洗脱,得到8个组分fra1-fra8;
20、(c)将组分fra4通过凝胶柱层析,经甲醇洗脱,接着采用高效液相色谱分离,得到权利要求1中式(1)、式(2)、式(3)和式(4)所示的聚酮类化合物;
21、(d)将组分fra5通过凝胶柱层析,经甲醇洗脱,接着采用高效液相色谱分离,得到权利要求1中式(5)、式(6)、式(7)和式(8)所示的聚酮类化合物;
22、(e)将组分fra6通过凝胶柱层析,经甲醇洗脱,接着采用高效液相色谱分离,得到权利要求1中式(9)、式(10)、式(11)和式(12)所示的聚酮类化合物。
23、本发明第三方面提供一种上述聚酮类化合物在制备抗神经炎及相关炎症药物中的应用。
24、本发明所述的聚酮类化合物对lps诱导的bv-2细胞生成no有抑制作用,可用于制备抗神经炎及相关炎症药物,具有巨大潜在应用价值。
1.一种聚酮类化合物,其特征在于,所述聚酮类化合物为化合物1-12中的任意一种,化合物1-12的结构如式(1)-式(12)所示。
2.一种制备聚酮类化合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述培养的条件包括:温度为23-32℃,时间为5-10天。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述种子培养基为马铃薯葡萄糖琼脂培养基。
5.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述静置培养的条件包括:温度为25-28℃,时间为30-42天。
6.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述发酵培养基为大米培养基。
7.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述提取的次数为5-10次。
8.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述萃取的次数为2-4次。
9.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(5)的具体过程包括:
10.权利要求1所述的聚酮类化合物在制备抗神经炎及相关炎症药物中的应用。