一种黄芩素衍生物及其应用

本发明属于医药化学，具体地说，涉及一种黄芩素衍生物及其应用。

背景技术：

1、由于过量或不合理使用喹诺酮类药物可增加细菌耐药性，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐药性肺炎克雷伯菌等已成为医院院内感染的主要类型(李萍等，临床合理用药杂志，2023，4，178-181；牛颖慧等，中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生，2022，7，262-264；邢龄艺等，天津中医药大学学报，2023，1，127-136)。为了应对抗生素耐药性这一全球性问题，开发与喹诺酮类药物不同作用机制的新型抗生素成为有效解决手段之一。

2、中草药防治疾病历史悠久，来源广泛，且副作用小、安全性高，可考虑作为研发新型抗菌药物的重要来源之一。黄芩属于唇形科草本植物，具有多种药理作用，其中黄芩黄酮类成分黄芩素具有抗菌作用(冯倩倩等，宜春学院学报，2022，9，21-24)。但黄芩素抗菌活性相对较弱，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的mic为128-256ug/ml(周柳如等，现代医院，2011，11，34-35)。因而，需要对黄芩素进行结构优化，增强其抗菌活性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种黄芩素衍生物。

2、本发明的另一个目的是提供一种所述黄芩素衍生物在制备抗菌的药物中的应用。

3、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明的第一方面，提供了一种黄芩素衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：

5、

6、l选自-(ch2)n-；n选自1～10的正整数；

7、r1选自氢、氘、羟基、卤素(氟、溴、氯、碘)；

8、r2选自氢、氘、羟基、卤素(氟、溴、氯、碘)；

9、r3选自氢、氘、羟基、卤素(氟、溴、氯、碘)；

10、r4选自氢、氘、羟基、卤素(氟、溴、氯、碘)；

11、选自

12、r5选自

13、r6选自氢、氘、卤素(氟、溴、氯、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基；

14、r7选自氢、氘、卤素(氟、溴、氯、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基；

15、r8选自氢、氘、卤素(氟、溴、氯、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基；

16、r9选自氢、氘、卤素(氟、溴、氯、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基；

17、r10选自氢、氘、卤素(氟、溴、氯、碘)、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基。

18、较优选的，所述黄芩素衍生物中，

19、l选自-(ch2)n-；n选自1、2、3、4、5；

20、r1选自氢、氘、羟基、氟、溴、氯、碘；

21、r2选自氢、氘、羟基、氟、溴、氯、碘；

22、r3选自氢、氘、羟基、氟、溴、氯、碘；

23、r4选自氢、氘、羟基、氟、溴、氯、碘；

24、选自

25、r5选自

26、r6选自氢、氘、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基；

27、r7选自氢、氘、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基；

28、r8选自氢、氘、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基；

29、r9选自氢、氘、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基；

30、r10选自氢、氘、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基。

31、最优选的，所述黄芩素衍生物的结构选自以下结构的一种：

32、

33、本发明的第二方面，提供了一种所述黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗菌的药物中的应用。

34、所述菌指的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等。

35、本发明的第三方面，提供了一种所述黄芩素衍生物或其药用盐在制备治疗感染性疾病的药物中的应用。

36、所述感染性疾病指的是耐药菌引起的感染性疾病，如上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、泌尿系统感染、急性扁桃体炎、细菌性痢疾、化脓性脑膜炎、猩红热、肺结核、流行性脑脊髓膜炎、毛囊炎、疖肿等。

37、所述耐药菌指的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌。

38、本发明的第四方面，提供了一种所述黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗炎的药物中的应用。

39、所述抗炎的药物指的是抗白血病的药物。

40、本发明的第五方面，提供了一种所述黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。

41、所述肿瘤选自肺腺癌或肠癌。

42、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

43、本发明通过对黄芩素进行结构优化，获得一种黄芩素衍生物，通过对常见革兰氏阳性菌如耐药性金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌进行抗菌活性测试，发现该类化合物有优异的抗耐药菌活性，在制备抗感染治疗药物方面具有很好的开发价值。

44、本发明的化合物为黄芩素衍生物，黄芩素具有抗炎活性、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等作用(张倩等，烟台大学学报：自然科学与工程版，2018，3，232-238；范景辉等，黑龙江医药，2015，4，783-784；王琳等，天津医药，2022，4，381-387)。因此，本发明的化合物可用作制备抗炎药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物以及衰老相关疾病的治疗药物。

技术特征：

1.一种黄芩素衍生物或其药用盐，其特征在于，结构通式如下所示：

2.根据权利要求1所述的黄芩素衍生物或其药用盐，其特征在于，所述黄芩素衍生物中，

3.根据权利要求2所述的黄芩素衍生物或其药用盐，其特征在于，所述黄芩素衍生物的结构选自以下结构的一种：

4.一种权利要求1至3任一项所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗菌的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗菌的药物中的应用，其特征在于，所述菌指的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌。

6.一种权利要求1至3任一项所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备治疗感染性疾病的药物中的应用。

7.一种权利要求1至3任一项所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗炎的药物中的应用。

8.一种权利要求1至3任一项所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的黄芩素衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺腺癌或肠癌。

技术总结
本发明公开了一种黄芩素衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：本发明通过对黄芩素进行结构优化，获得一种黄芩素衍生物，通过对常见革兰氏阳性菌如耐药性金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌进行抗菌活性测试，发现该类化合物有优异的抗耐药菌活性，在制备抗感染治疗药物方面具有很好的开发价值。

技术研发人员：缪震元,庄春林,吴岳林,杨可莉,王传浩,张晏铭,李墨晨轩,杨航,王勇闯
受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15