一种RAF265抑制剂合成方法与流程

本发明涉及合成，具体为一种raf265抑制剂合成方法。

背景技术：

1、raf265 cas:927880-90-8名称是【1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]-1h-苯并咪唑-2-胺】，是一种可口服的多细胞激酶小分子抑制剂，对c-raf/b-raf/b-raf v600e的ic50值为3-60nm，对vegfr2磷酸化表现出有效的抑制作用，ec50值为30nm。raf265(chir-26。

2、raf265抑制剂是一类药物，属于多激酶抑制剂中的一种，具体是针对能够调节细胞增殖和存活的raf(rapidly accelerated fibrosarcoma)激酶。raf265抑制剂的作用机制主要是通过抑制raf激酶的活性，阻断细胞信号传导通路，从而抑制细胞的增殖和生存。

3、raf265抑制剂主要用于治疗一些与raf突变相关的癌症，特别针对braf突变。braf突变是一种常见的癌症相关基因突变，例如黑色素瘤、结直肠癌等，这些突变会导致raf激酶过度激活，刺激细胞增殖。raf265抑制剂通过抑制这些突变活跃的raf激酶，可以抑制癌细胞的生长和扩散。

4、对raf265报道路线，实验时路线较多，需要一种稳定性较高的路线；因此，不满足现有的需求，对此我们提出了一种raf265抑制剂合成方法。

技术实现思路

1、本发明提供了一种raf265抑制剂合成方法，具备raf265抑制剂合成方法路线实验操作较为简单，采用三个并联的合成路线，总收率稳定在30％，后期工艺开发提供了一个良好的合成路线的有益效果，解决了上述背景技术中所提到raf265抑制剂合成研对raf265报道路线，实验时路线较多，需要一种稳定性较高的路线的问题。

2、本发明提供如下技术方案：一种raf265抑制剂合成方法，包括以下具体步骤：

3、s1、合成第一中间产物；

4、s2、合成第二中间产物；

5、s3、合成第三中间产物；

6、s4、合成第四中间产物；

7、s5、合成第五中间产物；

8、s6、合成第六中间产物；

9、s7、合成第七中间产物；

10、s8、目标产物的合成。

11、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s1中，合成第一中间产物，包括以下具体步骤：

12、s111、在反应瓶中加入110-130毫升乙酸酐和55-65毫升甲酸，升高温度并搅拌，冷却至室温，得到第一反应物；

13、s112、将75-85克3-硝基-4-氨基苯酚和240-260毫升四氢呋喃的混合溶液滴加至第一反应物内，升高温度到50-70℃，搅拌4-5小时；

14、s113、tlc和lcms监控，冷却并倒入240-260毫升冰水，搅拌0.5-1.5小时，抽滤、水洗并烘干得到第一中间产物，m/z 183.1[m+h]。

15、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s2中，合成第二中间产物，包括以下具体步骤：

16、s211、在反应瓶中加入74-76克第一中间产物，氩气保护并加入四氢呋喃900-1100毫升，冷却至5-15℃，滴加三氟化硼乙醚溶液70-80毫升，并搅拌20-40钟，加入10-30克硼氢化钠，控制反应温度并反应2-4小时，得到第二反应物；

17、s212、tlc监控和lcms监控，将300-500毫升稀盐酸加入第二反应物内部，冷却并搅拌0.5-2小时，用氢氧化钠水溶液调整ph，搅拌2-4小时，抽滤，固体水洗并烘干，得到第二中间产物，m/z 169.1[m+h]。

18、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s3中，合成第三中间产物，包括以下具体步骤：

19、s311、在反应瓶中加入20-30克的4-氯-2-吡啶甲酸，30-40克碳酸氢钠和200-300毫升dmf,氩气保护，再加入20-30克第二中间产物，反应温度控制在50-200℃，48小时后,得到第三反应物；

20、s312,，tlc监控和lcms监控，倒入700-800毫升冰水，搅拌并抽滤，烘干得到第三中间产物，m/z 346.3[m+h]。

21、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s4中，合成第四中间产物，包括以下具体步骤：

22、s411、在反应瓶中加入70-80克第三反应物和700-900毫升甲基四氢呋喃，氩气保护，冷却，滴加二异丁基氢化铝600-800毫升，搅拌反应3-5小时，得到第四反应物；

23、s412、将滴加70-80毫升甲醇滴加至第四反应物内，搅拌10-20分钟，加入200-400克酒石酸钠钾和1400-1600毫升水的溶液，再室温搅拌20-30小时，过滤除去固体，母液旋干，加入50-200毫升甲醇，搅拌1-4小时，抽滤烘干得到第四中间产物，m/z 273.2[m+h]。

24、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s5中，合成第五中间产物，包括以下具体步骤：

25、s511、在反应瓶中加入35-45克乙酸钠和50-150毫升水，氩气保护，反应温度控制在50-100℃，滴加1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮60-70克，升温到50-150℃搅拌0.5-1.5小时，冷却，得到第五反应物；

26、s512、氩气保护下，将30-40克第五反应物,240-250毫升乙醇和115-125毫升乙酸乙酯加入反应瓶中，2-10℃搅拌0.5-1.5个小时，加入第五反应物的反应液，加入240-250毫升氨水，保持温度并搅拌20-30个小时；

27、s513、控制温度3-8℃，搅拌,1-3小时，抽滤，冷乙醇洗涤后使用水洗涤固体，真空50-70℃下烘干，得到第五中间产物，m/z 379.3[m+h]。

28、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s6中，合成第六中间产物，包括以下具体步骤：

29、s611、在反应瓶中加入35-45克第五中间产物，加入300-400毫升甲醇和300-400毫升乙酸乙酯，搅拌，再加入氢氧化钯5-10克，2-4个标准大气压下氢化20-30小时，得到第六反应物；

30、s612、tl和lcms监控，抽滤除去氢氧化钯，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，母液旋干得到第六中间产物，m/z 349.3[m+h]。

31、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s7中，合成第七中间产物，包括以下具体步骤：

32、s711、在反应瓶中加入40-60克对三氟甲基苯，300-500毫升二氯乙烷，氩气保护，冰水冷却，滴加硫光气，加完控制温度并搅拌3-8分钟，升温至40-60℃，搅拌3-5小时，得到第七反应物；

33、s712、tlc监控，冷却温度，在第七反应物内加入400-600毫升水，搅拌1-3小时，分液并使用二氯乙烷相水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，柱层析得到第七中间产物。

34、作为本发明所述的一种raf265抑制剂合成方法可选方案，其中：所述s8中，目标产物的合成，包括以下具体步骤：

35、s811、在反应瓶中加入20-30克第六中间产物和270-290毫升乙腈，氩气保护，控制反应温度为20-30℃，分批加入15-25克第七中间产物，保温反应1-3个小时后，加入35-45毫升n,n-二异丙基乙胺,保温搅拌10-20分钟，得到第八反应物；

36、s812、在第八反应物内分批加入5-7克*4缩合剂2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉,40-60℃搅拌20-30小时，tlc和lcms监控，冷却并加入800-950毫升水，冰水控温并搅拌2-4小时，抽滤，水洗，得到第九反应物；

37、s813、40-50克第九反应物用乙腈溶解，用200-300目硅胶柱层析，得到目标产物，m/z 519.1[m+h]+hplc 99.1％,hnmr(cdcl3)δ:8.44(d,1h)，7.75(d,2h)，7.61(d,1h),7.59(d,2h),7.56(d,1h)7.38(d，1h)，7.23(d,1h),6.96(d,1h),6.93(d,1h),3.76(s，3h)。

38、本发明具备以下有益效果：

39、1、该raf265抑制剂合成方法，通过在反应瓶中加入第六中间产物、乙腈和第七中间产物n,n-二异丙基乙胺,进行操作之后得到第八反应物；同时在第八反应物内加入*4缩合剂2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉，冷却、搅拌、抽滤和水洗，最后将第九反应物用乙腈溶解，让目标物和大极性的杂质析出来，然后再硅胶柱层析除去大极性的杂质，就可以方便的得到收率较高的目标产物，全部路线实验操作较为简单，采用三个并联的合成路线，总收率稳定在30％，后期工艺开发提供了一个良好的合成路线。

40、2、该raf265抑制剂合成方法，通过在反应瓶中加入4-氯-2-吡啶甲酸，碳酸氢钠和dmf，使得原料能够较好的反应完全，后处理较为简单，选择碳酸氢钠和dmf，作为催化剂碱和溶剂来产出第三中间产物，使得s3中反应的收率和后处理较为容易。

41、3、该raf265抑制剂合成方法，通过滴加二异丁基氢化铝，搅拌反应，得到第四反应物；再将升甲醇滴加至第四反应物内，加入酒石酸钠钾和水的溶液，能够更好的获得第四中间产物，使得此步反应中的收率较高。