鼻咽癌菌群辅助诊断标志物

本发明属于生物医药领域，涉及鼻咽癌菌群辅助诊断标志物。

背景技术：

1、鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，高发于我国华南地区及东南亚等国。尽管近年来随着诊疗技术的发展，鼻咽癌死亡率有所下降，但发病率仍居高不下。且鼻咽癌高发于40-55岁、好发于男性，该肿瘤的青壮年高发及区域性高发的特点。此外，由于鼻咽癌发病的隐匿性，患者发现时肿瘤分期通常较晚，给华南等高发地区带来了较大的卫生经济负担。早期发现、早期治疗将有望改善患者的长期预后及提升治疗后生活质量。

2、鼻咽经口、鼻与外环境相通，定植有丰富多样的细菌，它们是局部微环境的关键成员。在健康个体中，鼻咽部菌群主要由来自棒状杆菌属、链球菌属、莫拉氏菌属及狡诈球菌属的需氧细菌构成。这些定植于鼻咽黏膜的常驻菌群在维持局部微生态稳定、抵御机会致病菌定植及调节黏膜免疫平衡中发挥着重要作用，是维持鼻咽健康的基石。鼻咽常常是呼吸道病原体进入机体的第一站，目前我们对鼻咽部菌群的理解多集中于其与病毒或细菌感染、哮喘等呼吸道炎症性疾病的关联。菌群失调已被大量研究证实是推动肿瘤发生发展的关键病因，部分菌群特征在结直肠癌等肿瘤中已展现出其明确的标志物价值。因此，寻找可区分鼻咽癌患者与对照的菌群特征，将有望开发出适用于鼻咽癌早期诊断、治疗检测及干预的新途径。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供了检测菌种标志物的试剂在制备鼻咽癌的诊断、监测或预后判断产品中的应用；所述菌种标志物包括：cutibacterium acnes、corynebacteriumaccolens、cutibacterium granulosum、limnobacter thiooxidans、peptostreptococcusstomatis、streptococcus mitis、gemella haemolysans、gemella morbillorum、klebsiella pneumoniae、neisseria sicca、ralstonia insidiosa和granulicatellaadiacens中的一种或多种。

2、在一些实施方案中，所述菌种标志物包括：cutibacterium acnes；corynebacterium accolens；或cutibacterium granulosum。

3、在一些实施方案中，所述菌种标志物包括：cutibacterium acnes和streptococcus mitis。

4、在一些实施方案中，所述菌种标志物包括第一菌种标志物和第二菌种标志物；所述第一菌种标志物包括：cutibacterium acnes和streptococcus mitis；所述第二菌种标志物包括：corynebacterium accolens、cutibacterium granulosum、limnobacterthiooxidans、peptostreptococcus stomatis、gemella haemolysans、gemellamorbillorum、klebsiellapneumoniae、neisseria sicca、ralstonia insidiosa和granulicatella adiacens中的一种或多种。

5、在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans和peptostreptococcus stomatis；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis和corynebacteriumaccolens；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、corynebacterium accolens和klebsiella pneumoniae；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、corynebacterium accolens、klebsiella pneumoniae和gemella haemolysans；或limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、corynebacterium accolens、klebsiellapneumoniae和gemella morbillorum；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：limnobacter thiooxidans、peptostreptococcusstomatis、corynebacterium accolens、klebsiellapneumoniae、gemella haemolysans和gemella morbillorum；在一些实施方案中，所述第二菌种标志物包括：corynebacteriumaccolens、limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、gemellahaemolysans、gemella morbillorum、klebsiella pneumoniae、neisseria sicca、ralstonia insidiosa及granulicatella adiacens。

6、在一些实施方案中，所述检测菌种标志物的试剂为定量检测菌种标志物丰度的试剂；在一些实施方案中，所述检测菌种标志物的试剂为引物、探针、反义寡核苷酸、适配体、和/或抗体；在一些实施方案中，所述检测菌种标志物的试剂为16s rrna检测用试剂、pcr检测用试剂、rnaseq检测用试剂、高通量测序用试剂、和/或宏基因组测序用试剂；在一些实施方案中，所述菌种的取样部位包括鼻咽部或鼻腔；在一些实施方案中，所述产品为试剂、试剂盒、试纸、芯片和/或电子装置。

7、一方面，本发明提供了一种鼻咽癌的诊断、监测或预后判断的试剂盒，所述试剂盒包括检测菌种标志物的检测试剂，所述菌种标志物包括：cutibacterium acnes、corynebacterium accolens、cutibacterium granulosum、limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、streptococcus mitis、gemella haemolysans、gemellamorbillorum、klebsiellapneumoniae、neisseria sicca、ralstonia insidiosa和granulicatella adiacens中的一种或多种。

8、在一些实施方案中，所述检测试剂包括检测所述菌种标志物含量的检测试剂；优选地，所述检测菌种标志物的试剂为引物、探针、反义寡核苷酸、适配体、和/或抗体；优选地，所述检测菌种标标志物的试剂为16s rrna检测用试剂、pcr检测用试剂、rnaseq检测用试剂、高通量测序用试剂、和/或宏基因组测序用试剂；优选地，所述试剂盒还包括取样试剂和/或装置，所述取样试剂和/或装置包括：口腔微生物取样试剂和/

9、或装置，鼻腔微生物取样试剂和/或装置，鼻咽部微生物取样试剂和/或装置，或肠道微生物取样试剂和/或装置；优选地，所述鼻咽部微生物取样试剂和/或装置包括：鼻咽刷。

10、一方面，本发明提供了一种鼻咽癌的诊断、监测或预后判断的电子装置，所述电子装置包括：

11、获取检测模块，所述获取检测模块被设置为获取生物样品，对所述生物样品进行检测，获得所述生物样品中的菌种标志物的含量；

12、诊断、监测或预后判断模块，所述诊断、监测或预后判断模块是使用逻辑回归模型和所述菌种标志物的含量建立回归方程，构建模型，然后根据所述模型输出诊断、监测或预后判断结果；

13、所述菌种标志物包括：

14、cutibacterium acnes、corynebacterium accolens、cutibacteriumgranulosum、limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、streptococcusmitis、gemella haemolysans、gemella morbillorum、klebsiella pneumoniae、neisseriasicca、ralstonia insidiosa和granulicatella adiacens中的一种或多种。

15、在一些实施方案中，所述菌种的取样部位包括鼻咽部、口腔、肠道鼻腔和/或鼻道；优选地，所述模型输出诊断、监测或预后判断结果为，输出预测概率值时，判定为鼻咽癌或风险高；时，判定为不患有鼻咽癌或风险低。

16、一方面，本发明提供了一种诊断、监测或预后判断鼻咽癌的菌种标志物的筛选方法，所述筛选方法包括：

17、对取自受试者的所述生物样品进行检测，获得菌群数据集；

18、获取所述受试者的患鼻咽癌病情况，利用所述菌群数据集和所述患鼻咽癌病情况构建第一数据集；

19、对所述第一数据集进行多元统计与数据挖掘，对所述菌群数据集进行物种差异分析，获得与所述鼻咽癌病相关的所述菌种标志物；

20、所述生物样品包括鼻腔粘液、鼻腔冲洗液、鼻腔拭子、鼻腔脱落细胞、鼻咽粘液、鼻咽冲洗液、鼻咽拭子和/或鼻咽脱落细胞；

21、所述受试者包括健康人和鼻咽癌患者；

22、所述菌种标志物包括：

23、cutibacterium acnes、corynebacterium accolens、cutibacteriumgranulosum、limnobacter thiooxidans、peptostreptococcus stomatis、streptococcusmitis、gemella haemolysans、gemella morbillorum、klebsiella pneumoniae、neisseriasicca、ralstonia insidiosa和granulicatella adiacens中的一种或多种。

24、在一些实施方案中，所述检测包括使用检测试剂；优选地，所述检测试剂包括检测所述菌种标志物含量的检测试剂；优选地，所述检测菌种标志物的试剂为引物、探针、反义寡核苷酸、适配体、和/或抗体；优选地，所述检测菌种标志物的试剂为16s rrna检测用试剂、pcr检测用试剂、rnaseq检测用试剂、高通量测序用试剂、和/或宏基因组测序用试剂；优选地，从鼻腔粘液、鼻腔冲洗液、鼻腔拭子、鼻腔脱落细胞、鼻咽粘液、鼻咽冲洗液、鼻咽拭子和/或鼻咽脱落细胞中检测所述菌种，获得菌群数据集。

25、一方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质，所述存储介质包括存储的程序，其中，在所述程序运行时，控制所述存储介质所在设备执行所述电子装置中的模型、或所述的诊断、监测或预后判断鼻咽癌的菌种标志物的筛选方法。

26、一方面，本发明提供了一种处理器，所述处理器用于运行程序，其中，所述程序运行时执行所述模型、或所述的诊断、监测或预后判断鼻咽癌的菌种标志物的筛选方法。

27、本领域的技术人员可以清楚地了解到，本发明可借助软件加检测装置等硬件设备的方式来实现。基于这样的理解，本技术的技术方案中数据处理的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品可以存储在存储介质中，如rom/ram、磁碟、光盘等，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行本技术各个实施例，或者实施例的某些部分的方法。

28、本发明可用于众多通用或专用的计算系统环境或配置中。例如：个人计算机、服务器计算机、手持设备或便携式设备、平板型设备、多处理器系统、基于微处理器的系统、置顶盒、可编程的消费电子设备、网络pc、小型计算机、大型计算机、包括以上任何系统或设备的分布式计算环境等等。

29、如本领域技术人员所知，本发明的部分模块或步骤可以在通用的计算装置来实现，它们可以集中在单个的计算装置上，或者分布在多个计算装置所组成的网络上，可选地，它们可以用计算装置可执行的程序代码来实现，从而，可以将它们存储在存储装置中由计算装置来执行，或者将它们分别制作成各个集成电路模块，或者将它们中的多个模块或步骤制作成单个集成电路模块来实现。这样，本技术不限制于任何特定的硬件和软件结合。

30、基于本技术展示的与鼻咽癌相关的个体的微生物菌群情况，临床医生还能够给予基于个人微生物菌群的临床指导。例如，当人们的微生物菌群丰度接近或超过一个风险范围，可以建议通过药物干预、控制或治疗鼻咽癌。此外，对于某些有高风险或已确诊鼻咽癌的患者，可根据菌群情况给予必要的鼻咽部、或鼻腔微环境治疗。