一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法与流程

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法。

背景技术：

1、琥珀酸呋罗曲坦是由爱尔兰elan公司新开发的一种5～ht1b/1d受体激动剂，与5～ht1b/1d以及5～ht受体有很高的亲和力，后者能够使冠状动脉的平滑肌松弛。琥珀酸呋罗曲坦进入人体后只需2～3h就能达到最高血药浓度，半衰期长达26h，而且很少和其他药物发生相互作用。琥珀酸呋罗曲坦还能减轻偏头痛患者恶心、呕吐、畏光、怕声等症状。琥珀酸呋罗曲坦可以用于单次偏头痛发作持续时间长、复发次数多、月经期偏头痛和不能耐受其他曲坦类药物的患者。其结构式如下：

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3、在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。

4、琥珀酸呋罗曲坦酰胺水解杂质是由呋罗曲坦在储存、运输等自然环境条件下产生的一种降解杂质，是琥珀酸呋罗曲坦原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。但是该杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备琥珀酸降解杂质的方法是从母液中富集、纯化，效率低，成本高。

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技术实现思路

1、为满足琥珀酸呋罗曲坦原料药质量标准建立时对琥珀酸呋罗曲坦酰胺降解杂质的需要，本发明首次公开了一种以化合物1或化合物2为起始物料合成琥珀酸呋罗曲坦酰胺降解杂质，为药品研发提供必需的标准品，大幅降低了制备该杂质的研发成本，同时还具有较高的收率。

2、本发明琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，包括以下步骤：

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4、步骤一，化合物1在有机溶剂一中于酸性或碱性条件下反应得到化合物3。

5、将化合物1在室温条件下溶于有机溶剂一中，添加酸的水溶液，在50～150℃，优选80～100℃下反应4～12h，降温至室温，抽滤体系中析出的固体，再以纯水淋洗，干燥后得到化合物3；或将化合物1在室温条件下溶于有机溶剂一中，添加碱的水溶液，在50～150℃，优选80～100℃下反应1～12h，再添加稀盐酸调节ph为1～2，抽滤体系中析出的固体，经纯水淋洗和干燥后得到化合物3。

6、步骤一中，酸为硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种，优选为硫酸，摩尔投料比为化合物1的1～20倍，优选10倍，酸的水溶液浓度范围为1～10mol/l，优选5mol/l；碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、乙二胺、乙醇胺、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或多种，优选为氢氧化钾，摩尔投料比为化合物1的1～20倍，优选12倍；有机溶剂一为水、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、1,2～二氯乙烷、四氯化碳中的一种或多种，优选为水和乙醇，更优选为乙醇。

7、本发明还提供了另一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，包括以下步骤：

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9、步骤一，化合物2在有机溶剂一中于酸性或碱性条件下反应得到化合物3。

10、将化合物2在室温条件下溶于有机溶剂一中，添加酸的水溶液，在50～150℃，优选80～100℃下反应4～12h，降温至室温，抽滤体系中析出的固体，再以纯水淋洗，干燥后得到化合物3；或将化合物2在室温条件下溶于有机溶剂一中，添加碱的水溶液，在50～150℃，优选80～100℃下反应1～12h，再添加稀盐酸调节ph为1～2，抽滤体系中析出的固体，经纯水淋洗和干燥后得到化合物3。

11、步骤一中，酸为硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种，优选为硫酸，摩尔投料比为化合物1的1～15倍，优选5倍，酸的水溶液浓度范围为1～10mol/l，优选5mol/l；碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、乙二胺、乙醇胺、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或多种，优选为氢氧化钾，摩尔投料比为化合物1的1～15倍，优选6倍；有机溶剂一为水、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、1,2～二氯乙烷、四氯化碳中的一种或多种，优选为水和乙醇，更优选为乙醇。

12、优选的，在上述琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法中，在酸性条件下合成化合物3，还添加了试剂一，所述试剂一为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或多种，优选为亚硝酸钠，摩尔投料比为化合物1或化合物2的1～30倍，优选3倍。

13、本发明的优点在于：首次公开琥珀酸呋罗曲坦酰胺降解杂质的合成方法；该合成方法环境友好、收率高，收率为90%以上，大幅降低了制备该杂质的研发成本。

技术特征：

1.一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，化合物1的芳环连接基团为氰基，化合物2的芳环连接基团为酰胺基，化合物3的芳环连接基团为羧基。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的酸为硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种；碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、乙二胺、乙醇胺、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种或多种；有机溶剂一为水、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、1,2～二氯乙烷、四氯化碳中的一种或多种；反应温度为50～150℃。

4.根据权利要求3所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，化合物1与酸的摩尔比为1：（1～20）；化合物1与碱的摩尔比为1：（1～20）。

5.根据权利要求3所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，化合物2与酸的摩尔比为1：（1～15）；化合物2与碱的摩尔比为1：（1～15）。

6.根据权利要求3所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中还添加了试剂一，所述试剂一为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，其特征在于，化合物1与试剂一的摩尔比为1：（1～30），化合物2与试剂一的摩尔比为1：（1～30）。

技术总结
本发明涉及有机化学领域，公开了一种琥珀酸呋罗曲坦降解杂质的制备方法，以化合物1或化合物2为起始物料合成琥珀酸呋罗曲坦酰胺降解杂质，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本，提高了制备该杂质的效率，具体包括以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中于酸性条件或碱性条件下反应得到化合物3，或包括以下步骤：步骤一：化合物2在有机溶剂一中于酸性条件或碱性条件下反应得到化合物3，即得琥珀酸呋罗曲坦降解杂质，其中，酸性条件下还添加了试剂一。本发明的创新点在于：首次公开琥珀酸呋罗曲坦酰胺降解杂质的合成方法；该合成方法环境友好、收率高，收率为90%以上，大幅降低了制备该杂质的研发成本。

技术研发人员：牛建兴,马庆童,邱传龙,孙青华,张怀征,耿立朵,李洁,刘振飞,曲胜军,薛文静
受保护的技术使用者：正大制药（青岛）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22