一种制备KRAS抑制剂化合物的中间体及其合成方法与流程

本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种中间体化合物用于制备高活性的pan-kras抑制剂。

背景技术：

1、ras是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中kras约占ras突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在kras的突变，靶向kras抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。

2、kras是一种具有gtp酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在gdp结合的非活性构象和gtp结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。gtp结合状态下的kras能够激活下游包括raf-mek-erk、pi3k-akt在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。

3、kras突变(比如g12c、g12d、g12v、g13d等)会影响gtp酶激活蛋白(gtpaseactivating proteins,gaps)介导的gtp水解，使处于gtp结合的激活状态的kras增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于kras蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与gtp和gdp的亲和力在皮摩尔级别(～20pm)，导致竞争性结合kras的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，kras一直被认为是不可成药的靶点。

4、2021年5月，amg510经fda批准上市，用于治疗携带krasg12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了kras“不可成药”的历史。但是，g12c突变仅占kras突变的一小部分，对于kras其它位点的突变，目前尚缺乏令人满意的有效的抑制剂化合物，有大量的临床需求尚未被满足，因此，研发有效的pan-kras抑制剂化合物，是现有技术中的需要。

技术实现思路

1、本发明提供一种pan-kras抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的krasg12c抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如cyclophilin a)与kras蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断kras与其下游效应分子(如，raf)的结合，抑制mapk、pi3k-akt信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。

2、在一个方面，本发明提供一种合成kras抑制剂化合物的中间体化合物，具有式int-33所示的结构：

3、

4、在一个实施方式中，中间体化合物int-33的合成方法，包括如下步骤：

5、

6、第一步：将化合物int-2溶解后，依次加入int-18、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和磷酸钾；待反应完全后，过滤纯化，得到int-33a；

7、第二步：将化合物int-33a溶解后，向其中加入碳酸铯和碘乙烷；待反应完全后，萃取纯化得到int-33b；

8、第三步：将化合物int-33b溶解后，向其中加入对甲苯磺酸一水合物；待反应完全后，萃取纯化得到化合物int-33c；

9、第四步：将化合物int-33c溶解后，向其中加入对甲苯磺酰氯和氢氧化钾；待反应完全后，纯化得到int-33。

10、其中化合物int-2的合成包括如下步骤：

11、

12、第一步：将化合物int-1m溶解后，加入氢氧化锂一水合物；反应完全后，萃取纯化得化合物int-2a；

13、第二步：将化合物int-2a和化合物int-2b溶解后，0℃下加入n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和1-甲基咪唑，0℃下反应全后，萃取纯化得化合物；

14、第三步：将化合物int-2c溶解后，加入氢氧化锂一水合物；反应完成后，析出纯化得化合物int-2d；

15、第四步：将化合物int-2d，1-羟基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶溶解后，0℃下加入n,n-二异丙基乙胺，后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；反应完成后，反应液氯化铵水溶液洗，纯化得化合物int-2e；

16、第五步：将化合物int-2e，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钾溶解后，氮气保护下加入频那醇硼烷，滴加完毕，氮气保护下50℃反应；反应完成后，过滤纯化得化合物int-2。

17、其中化合物int-18的合成包括如下步骤：

18、

19、将(s)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶int-5a溶解后，依次加入碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯、三乙胺和int-18a；反应混合物在氮气保护下进行；待反应完全后，纯化得到化合物int-5。

20、在一个实施方式中，上述的kras抑制剂化合物选自包括以下化合物的组：

21、

22、发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。

23、可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。

1.一种合成kras抑制剂化合物的中间体化合物，具有式int-33所示的结构：

2.如权利要求1所述的中间体化合物int-33的合成方法，包括如下步骤：

3.如权利要求2所述的合成方法，其中化合物int-2的合成包括如下步骤：

4.如权利要求2所述的合成方法，其中化合物int-18的合成包括如下步骤：

5.如权利要求1所述的kras抑制剂化合物选自包括以下化合物的组：