KRASG12D蛋白抑制剂和其用途的制作方法

本公开总体上涉及可用作kras蛋白抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

背景技术：

1、kras癌蛋白是一种gtp酶并且是参与肿瘤细胞生长和存活的细胞内信号传导通路的必需介质。在正常细胞中，kras充当在无活性的gdp结合状态与活性的gtp结合状态之间交替的分子开关。这些状态之间的转变由负载gtp并激活kras的鸟嘌呤核苷酸交换因子和gtp水解促进，所述gtp水解由gtp酶激活蛋白催化以使kras失活。gtp与kras的结合促进效应子的结合，以触发包括raf-mek-erk(mapk)通路的信号转导通路。

2、kras中的激活突变是癌症的标志并阻止gtp酶激活蛋白的缔合，从而稳定效应子结合并增强kras信号传导。kras g12d存在于大约36％的胰腺癌、12％的结直肠癌、6％的子宫内膜癌和4％的nsclc中。因此，kras，尤其是kras g12d，被广泛认为是非常重要的肿瘤学靶标。

3、虽然在靶向kras g12d方面已经取得了进展，但是用小分子靶向此基因仍然是一个挑战。因此，本领域中需要开发抑制kras，尤其是抑制kras g12d，的改进的小分子化合物。

技术实现思路

1、本公开提供了能够调节kras g12d蛋白的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和前药。还提供了使用这种化合物来治疗如癌症等各种疾病或病状的方法。

2、在一个方面，本公开提供了一种具有式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

3、

4、其中

5、v1为n或ch；

6、环a为杂环基；

7、l1为键、o、s或n(ra)；

8、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

9、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

10、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基和杂芳基；

11、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

12、ra为氢或烷基；

13、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

14、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

15、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被一个或多个独立地选自氰基、卤素、羟基或氨基的基团取代；并且

16、re独立地为氢或c1-3烷基。

17、在另一个方面，本公开提供了一种具有式(ii)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

18、

19、其中

20、v2为n或c(r5)；

21、环a为杂环基；

22、l1为键、o、s或n(ra)；

23、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

24、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

25、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；

26、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

27、r4、r5和r6各自独立地为氢、羟基、卤素或三氟甲基；

28、ra为氢或烷基；

29、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

30、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

31、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；并且

32、re独立地为氢或c1-3烷基。

33、在另外一个方面，本公开提供了一种具有式(iii)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

34、

35、其中

36、v3为n或c(r4)；

37、v4为n或c(r7)；

38、环a为杂环基；

39、l1为键、o、s或n(ra)；

40、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

41、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

42、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；

43、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

44、r4、r5和r6各自独立地为氢、羟基、卤素或三氟甲基；

45、r7为氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；

46、ra为氢或烷基；

47、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

48、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

49、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；并且

50、re独立地为氢或c1-3烷基。

51、在另一个方面，本公开提供了一种具有式(ia)或式(ib)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

52、

53、

54、其中

55、l1为键、o、s或n(ra)；

56、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

57、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

58、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；

59、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

60、ra为氢或烷基；

61、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

62、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

63、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；并且

64、re独立地为氢或c1-3烷基。

65、在另一个方面，本公开提供了一种具有式(iia)或式(iib)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

66、

67、其中

68、环a为杂环基；

69、l1为键、o、s或n(ra)；

70、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

71、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

72、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；

73、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

74、r4为氢、羟基或卤素；

75、r5为氢、羟基或卤素；

76、ra为氢或烷基；

77、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

78、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

79、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；并且

80、re独立地为氢或c1-3烷基。

81、在另外一个方面，本公开提供了一种具有式(iiia)或式(iiib)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

82、

83、其中

84、环a为杂环基；

85、l1为键、o、s或n(ra)；

86、l2选自由以下组成的组：键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；

87、r1选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

88、r2选自饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、-s(ra)、-nrcrd、羧基、氨基甲酰基、芳基或杂芳基取代；

89、r3为氢、羟基、卤素、c1-3烷基、c1-3氰烷基、c1-3羟烷基、-c(o)h、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)或5-6元杂芳基；

90、r4为氢、羟基或卤素；

91、r5为氢、羟基或卤素；

92、r7为氢、羟基、卤素、氰基或三氟甲基；

93、ra为氢或烷基；

94、每个rb独立地选自由以下组成的组：氧代、氰基、卤素、羟基、酰基、-nrdre、-oc(o)nrdre、氨基甲酰基、羧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

95、每个rc独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、-nrdre、-c(o)ora、-c(o)n(rd)(re)、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、烷氧基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；

96、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一者任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；并且

97、re独立地为氢或c1-3烷基。

98、在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

99、在另外一个方面，本公开提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

100、在另外一个方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：

101、(a)确定所述癌症与kras g12d突变相关；以及

102、(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

103、在另外一个方面，本公开提供了一种用于抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

104、在另外一个方面，本公开提供了一种用于调节kras g12d突变蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述kras g12d突变蛋白与本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物反应。

105、在另外一个方面，本公开提供了一种用于制备标记的kras g12d突变蛋白的方法，所述方法包括使所述kras g12d突变蛋白与本公开的化合物或其药学上可接受的盐反应以产生所述标记的kras g12d突变蛋白。

106、在另外一个方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

107、在另外一个方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制造用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。

108、在另外一个方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。

109、在另外一个方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于抑制肿瘤转移。