本发明涉及药物合成，具体涉及紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物、其制法及医药用途，该类化合物具有优异的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术：
1、紫檀芪是芪类化合物，为白藜芦醇的同源物，主要来自蓝莓和葡萄中。已有的研究发现，紫檀芪具有抗癌、抗氧化、抗炎等多种作用，且毒副作用小。研究发现大剂量紫檀芪(3000mg/kg/d)用于动物亦未见明显毒副作用。紫檀芪是白藜芦醇天然二甲基化类似物，对多种肿瘤细胞增殖具有显著抑制作用，能够抑制多种类型癌症的增殖，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和宫颈癌等。其抗肿瘤机制包括诱导肿瘤细胞凋亡、引起细胞周期阻滞及阻断肿瘤细胞生长和增殖信号转导等。研究发现紫檀芪可以调控hdac i、ii和iv类，还可以通过调控sirt起到抑制肿瘤作用。紫檀芪有望发展成为新一代的抗肿瘤药物，逐渐受到人们的关注。因此开发紫檀芪类hdac抑制剂作为化学预防药物或治疗癌症有很好的应用前景。
2、然而由于紫檀芪其结构稳定性低、活性强度弱、生物利用度低，靶点不明确等缺点，严重限制了其在临床方面的应用及其医药价值。
3、因此，通过对紫檀芪的化学结构进行修饰与改造以克服其局限性并提高抗癌效果显得十分必要。
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本发明在紫檀芪4位上引入醛基，再与活性成分丹皮酚结合，合成紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类化合物，并对其抑制hdac活性进行研究，设计、合成出一系列更安全、更有效的新型抗肿瘤紫檀芪类似物，具有非常重要的临床应用前景和实际价值。
2、本发明的第一方面，提供通式(ⅰ)所示的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，r选自含氮基团、c1-c6烷胺基和c1-c6烷醇胺基中的任意一种。
5、根据本发明的具体实施方式，含氮基团为含氮杂环基，优选为哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、n-乙基哌啶基、n-苄基哌嗪基、n-羟乙基哌嗪基、四氢吡咯基中的任意一种。药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、氨基酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
6、本发明的第一方面，提供一种前述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
7、s1、在碱性条件下，将紫檀芪、式(1)所示化合物以及溶剂接触进行亲核取代反应，得到如式(2)所示化合物，反应式如下：
8、其中，x为卤素；
9、s2、将式(2)所示化合物、甲酰化试剂、酸性氯化物接触进行vilsmeier-haack反应，得到如式(3)所示化合物，反应式如下：
10、
11、s3、在碱性条件下，将式(3)所示化合物与溶剂接触进行水解反应，得到如式(4)所示化合物，反应式如下：
12、
13、s4、将式(4)所示化合物、式(5)所示化合物、缩合剂以及溶剂接触进行亲核取代反应，得到如式(6)所示化合物，反应式如下：
14、
15、式(5)所示化合物选自含氮化合物、c1-c6烷胺化合物、c1-c6烷醇胺化合物中的任意一种；r的定义如前所述；
16、s5、在碱性条件下，将式(6)所示化合物、丹皮酚以及溶剂接触进行羟醛缩合反应，得到如式(ⅰ)所示化合物，反应式如下：
17、
18、根据本发明的具体实施方式，步骤s1中，紫檀芪与式(1)所示化合物的摩尔比为1:1～3；优选地，碱包括碳酸钾，溶剂包括乙腈；优选地，反应的温度为60～90℃，反应的时间为12～24h。
19、根据本发明的具体实施方式，步骤s2中，式(2)所示化合物、甲酰化试剂与酸性氯化物的质量体积比为1:1～3:1～3；优选地，甲酰化试剂为n,n-二甲基甲酰胺；优选地，反应的温度为室温，反应的时间为2～4h。
20、根据本发明的具体实施方式，步骤s3中，碱包括氢氧化钠溶液，溶剂包括乙醇；优选地，反应的温度为40～60℃，反应的时间为1～4h。
21、根据本发明的具体实施方式，步骤s4中，式(4)所示化合物与式(5)所示化合物的摩尔比为1:1～3；优选地，缩合剂包括hatu、dipea，溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺；优选地，反应的温度为室温，反应的时间为1～3h。
22、根据本发明的具体实施方式，步骤s5中，式(6)所示化合物与丹皮酚的摩尔比为1:1～3；优选地，碱包括吡咯烷，溶剂包括乙醇；优选地，反应的温度为30～60℃，反应的时间为12～24h。
23、本发明的第三方面，提供一种药物组合物，它是由治疗有效量的前述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成；优选地，该药物组合物的剂型为普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂中的任意一种。
24、本发明的第四方面，提供前述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，该肿瘤为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、人骨肉瘤和宫颈癌中的任意一种；优选地，该药物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
25、本发明的有益效果：
26、本发明设计并合成了一系列具有新型结构的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类化合物。紫檀芪结构中酚羟基易氧化，鉴于此，在其酚羟基上引入一个羧基，然后再与不同的有机胺成酰胺，以期增大其水溶性，然后在4位上引入醛基，再与具有抗肿瘤活性丹皮酚形成查尔酮类化合物，从而起到协同增强其抗肿瘤活性。本发明化合物对人肺癌细胞a549、人肝癌细胞hepg2、结肠癌细胞hct116、人骨肉瘤细胞u-2os肿瘤细胞都有较好的抑制作用，并且对hdac1、2、3、6、8表现出了一定的抑制作用，具有作为hdac抑制剂类抗肿瘤药物的潜力。制备这些化合物所采用的方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点。
1.通式(ⅰ)所示的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮基团为含氮杂环基，优选为哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、n-乙基哌啶基、n-苄基哌嗪基、n-羟乙基哌嗪基、四氢吡咯基中的任意一种。
3.一种权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，紫檀芪与式(1)所示化合物的摩尔比为1:1～3；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述式(2)所示化合物、甲酰化试剂与酸性氯化物的质量体积比为1:1～3:1～3；
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述碱包括氢氧化钠溶液，所述溶剂包括乙醇；
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中，所述式(4)所示化合物与式(5)所示化合物的摩尔比为1:1～3；
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s5中，所述式(6)所示化合物与丹皮酚的摩尔比为1:1～3；
9.一种药物组合物，其特征在于：它是由治疗有效量的权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成；优选地，所述药物组合物的剂型为普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂中的任意一种。
10.权利要求1或2所述的紫檀芪丹皮酚查尔酮酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述的肿瘤为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肝癌、人骨肉瘤和宫颈癌中的任意一种；优选地，所述的药物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。