一种6-甲基格氏水解物的合成工艺的制作方法

本发明属于化学合成，具体涉及一种6-甲基格氏水解物的合成工艺。

背景技术：

1、皮质激素类药物具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、抑制免疫以及退热的作用，多用于抑制炎症反应，减少组织的损伤，稳定细胞内的细胞器，批质激素能够缓解急性症状，临床上常见的有地塞米松、强的松、甲强龙、氢化可的松、甲泼尼龙等。其中甲泼尼龙的分子式为c22h30o5，是白色或几乎白色的结晶性粉末，具有较强的抗炎作用，用于危重疾病的急救，其结构式如式(1)所示：

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3、6-甲基格氏水解物作为合成皮质激素类药物甲泼尼龙的关键中间体，结构式如式(2)所示：

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技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种6-甲基格氏水解物的合成工艺，以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮为起始原料，依次进行缩酮反应、还原反应、环氧反应、格氏反应、水解反应和消除反应，具有较高的收率。

2、本发明技术方案中6-甲基格氏水解物的合成工艺，包括以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮为起始原料，依次经过缩酮反应、还原反应、环氧反应、格氏反应、水解反应和消除反应。

3、进一步地，缩酮反应是17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮与乙二醇在催化剂和脱水剂存在下进行反应得到6-甲基缩酮物。

4、乙二醇和17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮进行缩酮反应会产生水，且是个可逆的反应，脱水剂可以破坏反应产生的水，促使反应向右进行，提高反应产率。

5、进一步地，脱水剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、乙酰氯、碳二酰亚胺中的一种或多种。

6、进一步地，17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮与乙二醇的质量比为1.0:2.5～3.5；和/或催化剂质量为17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮质量的3.0～8.0％。

7、进一步地，催化剂为强质子酸，列举为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。

8、进一步地，脱水剂的质量为17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮质量的1.2～2.0倍。

9、进一步地，缩酮反应的温度为30～35℃，时间为10～12h。

10、优选地，缩酮反应是将17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮、乙二醇、脱水剂搅拌均匀后，升温至20～30℃加入催化剂，反应后降温至25～30℃调节反应液ph至7～8，离心后得到6-甲基缩酮物。

11、进一步地，还原反应是6-甲基缩酮物与还原剂在55～70℃反应24～48h，真空减压浓缩、调节ph、水析、离心、干燥后得到6-甲基还原物。

12、进一步地，还原剂的质量为6-甲基缩酮物质量的0.3～0.8倍。

13、进一步地，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种或多种。

14、优选地，还原反应是将6-甲基缩酮物、氢氧化钠、四氢呋喃和水混合均匀，缓慢加入还原剂进行反应，真空减压浓缩后调节ph至6～7，加水水析0.5～1.0h，离心后干燥得到6-甲基还原物。

15、进一步地，每kg 6-甲基缩酮物加入12～15l四氢呋喃，四氢呋喃和水的体积比为40～120:1。

16、进一步地，氢氧化钠的质量为6-甲基缩酮物质量的0.5～1.0％。

17、进一步地，环氧反应是6-甲基还原物氯仿溶液与过氧酸在连续流反应器中10～40℃停留反应10～15min，调节ph、减压浓缩、过滤、干燥后得到6-甲基环氧化物。

18、进一步地，过氧酸是将双氧水、邻苯二甲酸酐和醋酸乙酯在连续流反应器中30～40℃停留反应5～10min，反应后分离反应液，洗涤、分层、干燥、过滤得到。

19、进一步地，邻苯二甲酸酐、醋酸乙酯和双氧水的质量分别是6-甲基还原物质量的0.5～1.0倍、3.0～4.0倍、3.0～4.0倍。

20、进一步地，6-甲基还原物氯仿溶液中氯仿质量为6-甲基还原物质量的4～8倍。

21、进一步地，6-甲基还原物氯仿溶液是6-甲基还原物和氯仿在10～15℃反应混合25～35min得到。

22、优选地，环氧反应是将6-甲基还原物氯仿溶液和过氧酸加入到连续流反应器中，在10～40℃保温反应10～15min，料液降温至0～5℃，调节反应液ph至7～8，减压浓缩、过滤后60～80℃干燥得到6-甲基环氧化物。

23、进一步地，格氏反应是6-甲基环氧化物与格氏试剂在60～70℃反应4～5h得到格氏反应液。

24、进一步地，每kg 6-甲基环氧化物加入8～12l格氏试剂。优选地，格氏试剂为浓度为0.5～1.0mol/l的甲基氯化镁四氢呋喃溶液。

25、优选地，格氏反应是在6-甲基环氧化物中加入四氢呋喃，在真空度为0.02～0.04mpa的氮气气氛中40～50℃缓慢加入格氏试剂，60～70℃回流4～5h得到格氏反应液。

26、进一步地，每kg 6-甲基环氧化物加入1.0～1.5l四氢呋喃。

27、进一步地，水解反应是氮气气氛中在30～50℃，向冰醋酸溶液中加入格氏反应液，静置后分离上层有机层得到水解反应液。

28、进一步地，冰醋酸溶液中冰醋酸与水的体积比为1.0:5.0～6.0。

29、优选地，水解反应是将冰醋酸溶液降温至-5～5℃，然后在氮气气氛中，升温至30～50℃缓慢加入格氏反应液，再加入环己烷，静置1～3h，分离上层有机层。

30、进一步地，环己烷的体积为冰醋酸体积的3～4倍。

31、进一步地，消除反应是硫酸溶液与水解反应液20～30℃保温反应1～2h后，缓慢滴加naoh溶液，加热回流50～70min，降温调节ph后，减压浓缩、水析、离心、干燥得到6-甲基格氏水解物。

32、进一步地，硫酸溶液的浓度为0.5～1.0kg/l，用量为90～120l。

33、进一步地，naoh溶液的浓度为0.2～0.4kg/l，用量为300～400l。

34、进一步地，加热回流温度为50～60℃。

35、进一步地，降温调节ph是降温至40～50℃调节ph至6～8。

36、优选地，上述6-甲基格氏水解物的合成工艺中调节ph使用的试剂是盐酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠、三乙胺中的一种或多种。

37、上述6-甲基格氏水解物的合成工艺，反应过程如下所示：

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39、相比现有技术，本发明的技术方案具有如下有益效果：

40、(1)以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮为起始原料，依次经过缩酮反应、还原反应、环氧反应、格氏反应、水解反应和消除反应，以较高收率得到6-甲基格氏水解物；

41、(2)缩酮反应时加入脱水剂可以破坏反应产生的水，促使反应向右进行，提高反应产率；

42、(3)环氧反应采用微通道连续流方法，可以有效降低实验风险，提高安全性，同时节约生产成本，提高生产效率；

43、(4)各步反应的温度都不高，能耗低，方法安全。