一种氯虫苯甲酰胺中间体的合成方法与流程

本发明涉及精细化工，尤其涉及一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的合成方法。

背景技术：

1、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)是杜邦(现科迪华)公司开发的新型、高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物中第一个杀虫剂，商品名为rynaxypyr、premio、dermacor、corozen等；其国内产品为20％氯虫苯甲酰胺悬浮剂，商品名为康宽。氯虫苯甲酰胺为鱼尼丁受体作用剂，是一种对鳞翅目(如小菜蛾、草地夜蛾、烟芽夜蛾、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾等)害虫和半翅目(如桃蚜、棉蚜、马铃薯叶蝉、银叶粉虱等)害虫的具有高活性的防治药剂，主要用于大豆、果蔬、水稻、棉花、玉米等作物上的害虫防治。目前，氯虫苯甲酰胺已在全球100多个国家销售，几乎覆盖了所有主要市场。该杀虫剂具有优良的胃毒作用和一定的触杀活性，并具有优异的内吸性及渗透性；其杀虫谱广、活性高、毒性低、对环境生物安全，且与多种大宗杀虫剂有良好的适配性，可用于数百种作物防治害虫。氯虫苯甲酰胺cas号为500008-45-7，分子式：c18h14brcl2n5o2，分子量：483.15，化学结构为：

2、

3、已经报道的氯虫苯甲酰胺由k酸和k胺两个关键中间体经过酰胺缩合而成：

4、

5、目前合成k酸的主要路线有两条：

6、路线一：

7、

8、路线二：

9、

10、路线一和路线二均是由2,3-二氯吡啶和水合肼反应得到的3-氯-2-肼基吡啶为关键中间体。路线一与马来酸二乙酯在乙醇钠作用下关环，然后经过三溴氧磷溴代，过硫酸钾氧化，水解得到k酸，此路线关环收率较低，产生的废盐种类较多，三废较难处理。路线二由马来酸酐开环，溴代，酰氯化缩合后关环，再经过溴化，氧化水解得到k酸，此路线虽然收率较路线一高，但是路线较长，操作较多，成本较高。

技术实现思路

1、本发明提供一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的合成方法，以解决现有的k酸合成路线长，收率低，三废多，成本高的问题。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的中间体，本发明的技术方案是：

3、一种氯虫苯甲酰胺中间体，其特征在于，结构式为命名为1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸。

4、所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，包括如下步骤：以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与3-氯-2-肼基吡啶关环反应得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，反应式如下：

5、

6、所述的3-氯-2-肼基吡啶与2,3-二卤代丁二酸酐的摩尔比为1：(1-1.5)；2,3-二卤代丁二酸酐选自2,3-二氯丁二酸酐、2,3-二溴丁二酸酐、2,3-二碘丁二酸酐中的一种或多种。

7、所述的溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二甲基亚砜、n,n’-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的溶剂是实现中间体在溶解，并实现在溶液中反应的过程。

8、所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺中的一种或者多种。

9、所述反应温度为-20℃～50℃。应当解释为所述的反应温度是指在原料混合阶段温度为-20℃～常温以内，尽量不超过常温，而在滴加混合完成后升温至常温～50℃，要高于常温条件，所实现的反应时间为2-8小时。

10、如在一些具体案例中所实现的反应过程为：在溶剂中加入3-氯-2-肼基吡啶，降温至-20℃～20℃反应(优选条件是在0℃附近)，再将2,3-二卤代丁二酸酐溶液逐滴加入，保持温度不变至3-氯-2-肼基吡啶反应完毕，然后往反应液中加入碱，升温至25℃-50℃(优选为室温条件)反应2～8小时，纯化得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸。

11、本发明的技术方案还提供一种所述的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，包括如下步骤：

12、(1)以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与水合肼关环反应得到吡唑甲酸；(2)吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶发生buchwald偶联反应得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，反应式如下：

13、

14、所述步骤(1)中所述水合肼与2,3-二卤代丁二酸酐的摩尔比为1：(1-1.5)，2,3-二卤代丁二酸酐选自2,3-二氯丁二酸酐、2,3-二溴丁二酸酐、2,3-二碘丁二酸酐中的一种或多种。

15、所述步骤(1)中所述的溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二甲基亚砜、n,n’-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺中的一种或者多种；所述水合肼与碱的摩尔比为1:(2～3)。

16、所述步骤(1)中所述反应温度为-20℃～50℃。应当解释为所述的反应温度是指在原料混合阶段温度为-20℃～常温以内，尽量不超过常温，而在滴加混合完成后升温至常温～50℃，要高于常温条件，所实现的反应时间为2-8小时。

17、如在一些具体案例中所实现的反应过程为：在溶剂中加入水合肼，冰浴降温至-20℃～20℃反应(优选条件是在0℃附近)反应，再将2,3-二卤代丁二酸酐溶液逐滴加入，保持温度不变至2,3-二卤代丁二酸酐反应完毕，然后往反应液中加入碱，升温至25℃-50℃(优选为室温条件)反应2～8小时，纯化得到吡唑甲酸。

18、所述的步骤(2)中吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶在金属催化剂、配体和碱的作用下在溶剂中进行偶联反应，得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸。

19、具体的，在一些实施案例中，在溶剂中加入得到的2,3-二氯吡啶，钯催化剂，配体，碱，2,3-二氯吡啶，氮气保护下于25～120℃反应2～24小时，经纯化得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸。

20、所述的吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶的摩尔比为1：(1.0-2.0)，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、叔丁醇、异丁醇、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、水中的一种或多种。

21、所述的金属催化剂选自pd、pd(oac)2、pdcl2、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)4含有0价或者2价钯催化剂中的一种或多种；

22、所述配体选自三芳基膦、三烷基膦、binap、xantphos、dpephos、dppf、dppp、johnphos、ruphos、xphos含膦配体中的一种或多种。

23、所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、lihmds、nahmds、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺的无机或者有机碱中的一种或者多种。

24、所述催化剂用量为吡唑甲酸摩尔量的0.01％～10％，所述配体用量为催化剂用量的1～5倍，所述碱用量为吡唑甲酸摩尔量的1～5倍。

25、一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的合成方法，以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与3-氯-2-肼基吡啶关环得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸经过三溴氧磷溴化得到氯虫苯甲酰胺关键中间体k酸；

26、或者以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与水合肼关环得到吡唑甲酸，吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶发生buchwald偶联反应得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸经过三溴氧磷溴化得到氯虫苯甲酰胺关键中间体k酸。工艺路线如下：

27、

28、一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的合成方法，包括以下步骤：

29、s1：将水合肼溶于溶剂中，低温下滴加2,3-二卤代丁二酸酐溶液，反应完毕后再加入碱，进行环化，得到中间体吡唑甲酸；吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶在金属催化剂、配体和碱的作用下在溶剂中进行偶联反应，得到1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，所述方法参考上述工艺；

30、或，s2：将3-氯-2-肼基吡啶中间体1溶于溶剂中，滴加2,3-二卤代丁二酸酐溶液，反应完毕后再加入碱，进行环化反应生成1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸，所述方法参考上述工艺；

31、s3：向步骤s1或s2得到的1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸中加入溶剂，缓慢滴加三溴氧磷，滴加完毕后升温至回流反应2～12小时，纯化，即可到k酸。

32、1-(3-氯吡啶-2-)-3-羟基-1h-吡唑-5-甲酸中间体2与三溴氧磷的摩尔比为1：(0.5-3)；所述反应温度为0～80℃；所述反应时间为2～8小时；所述溶剂为卤代烃、烷烃类、腈类(选自乙腈)、酰胺类、二甲基亚砜、醚类中的一种或多种；所述的溶剂是实现中间体在溶解，并实现在溶液中反应的过程。

33、本发明设计的一种氯虫苯甲酰胺中间体k酸的合成方法，以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与3-氯-2-肼基吡啶关环得到中间体3，中间体3经过三溴氧磷溴化得到氯虫苯甲酰胺关键中间体k酸；或者以2,3-二卤代丁二酸酐为原料，在溶剂和碱的作用下，与水合肼关环得到中间体4，中间体4与2,3-二氯吡啶发生buchwald偶联反应得到中间体3，中间体3经过三溴氧磷溴化得到氯虫苯甲酰胺关键中间体k酸。本发明设计的氯虫苯甲酰胺中间体k酸的技术路线与现有的工艺路线不同，无需多余的氧化芳构化步骤；其反应步骤短、收率高、成本低，三废少，更适合工业化生产。