一种酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备方法和应用

本发明属于药物治疗学，具体涉及一种酰胺取代的色胺酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、阿尔兹海默症(alzheimer disease，ad)是一种最常见的中枢神经系统退行性疾病，其临床症状可分为两类：记忆受损和认知障碍，且伴随着生活自理能力降低和失的精神表现等症状。患者一旦表现出ad的症状时，往往脑损伤已经发生，而恢复更是变得不可能，因此，ad已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病之后，威胁人类健康的“第四大杀手”。

2、影响ad发病的因素极多，家族病史、生活习惯、心血管疾病、受教育程度或是高血压、糖尿病等疾病均可对其产生影响，然而在此之中，年龄及遗传因素占据了重要地位。ad的发病机制涉及多通路，多环节的异常，不同机制之间相互作用、相互影响。目前其发病机制不十分明确，未有一个统一的认识，仅存在多种假说，包括胆碱能假说、淀粉样蛋白级联假说、氧化应激假说、tau蛋白假说，金属离子假说，以及炎症和线粒体功能障碍假说等。

3、胆碱能假说是最早用来解释ad发病机制的假说，该假说认为ad患者的记忆缺失和认知功能障碍是由于乙酰胆碱水平下降而引起的。因此，抑制胆碱酯酶水解乙酰胆碱可以使ach在突触积累，含量增加，保证神经信号在体内的正常传递，从而改善学习和记忆等功能。目前，人们研究开发出一系列用于ad临床治疗的药物，包括他克林、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等，其中他克林因为肝毒性问题已退出临床应用。这些神经递质调节剂能够提高患者的认知能力和日常行为能力，但不能从根本上改善疾病的临床状态或者终止疾病的进程。因此，治疗ad药物的研发已经成为当今制药及医学界的专注热点，研究和开发更有效的治疗ad药物亦迫在眉睫。

4、色胺酮是一种吲哚喹唑啉类生物碱，广范存在于蓼蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物中。目前，国内外关于色胺酮及其衍生物的研究已有部分报道。发现其对真菌、细菌、寄生虫及多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，显示出很高的开发价值。专利cn114874220a公开了基于8-胺基苯磺酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备抑制ache药物及治疗ad上的应用，但该化合物合成较为复杂。

5、提供一种合成简单并对抑制ache有效的化合物，为ad治疗提供新的药物，具有积极意义。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明首先提供一种酰胺取代的色胺酮类衍生物，所述色胺酮类衍生物的结构式如式(a)或式(b)所示：

2、

3、式中，n＝1或2，r为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙胺基、4-羟基哌啶基中的任意一种。

4、本发明提供一种如上所述的酰胺取代的色胺酮类衍生物的制备方法，制备式(a)所示结构式的色胺酮类衍生物的方法包括以下步骤：

5、s1.在氮气保护作用下，靛红酸酐与靛红在三乙胺和甲苯的条件下通过一锅法反应，得到色胺酮；

6、s2.在hno3条件下将色胺酮硝化，得到8-硝基色胺酮；

7、s3.8-硝基色胺酮在sncl2和hcl的作用下还原，得到8-氨基-色胺酮；

8、s4.8-氨基-色胺酮分别与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应得到相应的酰化产物；

9、s5.分别将步骤s4中制备的酰化产物在乙腈溶液中与具有相应r基的胺反应，纯化后产物即为具有式(a)所示结构式的酰胺取代的色胺酮类衍生物；所述r基为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙胺基、4-羟基哌啶基中的任意一种。

10、上述合成路径表示如下：

11、

12、i.靛红酸酐与靛红在三乙胺和氮气保护的作用下，脱水缩合反应，得到化合物a(色胺酮)；ii.化合物a在浓硫酸和浓硝酸的冰水浴中进行硝化反应生成化合物b(8-硝基色胺酮)；iii.化合物b和氯化亚锡二水合物加入乙醇盐酸溶液中，加氢还原反应得到化合物c(8-氨基-色胺酮)；iv.化合物c经柱层析纯化后，在丙酮和无水碳酸钾条件下分别与氯乙酰氯、氯丙酰氯反应得到化合物d和e；ⅴ.化合物d，e与具有各种取代基r的胺反应(75℃)，柱层析纯化即得到化合物f1-g6，其中r基为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙胺基、4-羟甲基哌啶基中的任意一种。

13、制备式(b)所示结构式的色胺酮类衍生物的方法包括以下步骤：

14、s1.靛红酸酐在kno3的存在下，在浓h2so4中得到化合物前体；

15、s2.化合物前体与靛红在三乙胺和氮气保护的作用下，脱水缩合反应，得到2-硝基色胺酮；

16、s3.2-硝基色胺酮和氯化亚锡二水合物加入乙醇盐酸溶液中，加氢还原反应得到2-氨基-色胺酮；

17、s4.2-氨基-色胺酮分别与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应得到相应的酰化产物；

18、s5.分别将步骤s4中制备的酰化产物在乙腈溶液中与具有相应r基的胺反应，纯化后产物即为具有式(b)所示结构式的酰胺取代的色胺酮类衍生物；所述r基为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙胺基、4-羟基哌啶基中的任意一种。

19、上述合成路径表示如下：

20、

21、vi.靛红酸酐在kno3的存在下，在浓h2so4中在中得到化合物h；i.化合物h(前体)与靛红在三乙胺和氮气保护的作用下，脱水缩合反应，得到化合物i(2-硝基色胺酮)；iii.化合物i和氯化亚锡二水合物加入乙醇盐酸溶液中，加氢还原反应得到化合物j(2-氨基-色胺酮)；iv.化合物j经柱层析纯化后分别与氯乙酰氯、氯丙酰氯反应得到化合物k和l；ⅴ.化合物k，l与具有各种取代基r的胺反应(75℃)，柱层析纯化即得到化合物m1-n6，其中r基为二甲胺基、二乙胺基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙胺基、4-羟甲基哌啶基中的任意一种。

22、制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行限制。

23、优选的，步骤s5中，反应的溶剂为乙腈，反应温度为75℃，搅拌时间为4-6小时。

24、本发明提供一种如上所述的酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制药物中的应用。

25、本发明提供一种如上所述的酰胺取代的色胺酮类衍生物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。

26、本发明还提供一种乙酰胆碱酯酶抑制药物或治疗阿尔茨海默症的药物，所述药物含有药学上有效剂量的如上所述的色胺酮类衍生物。

27、优选的，所述药物还包含有药学上可接受的载体。

28、优选的，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂中的一种或几种功能的辅料；如淀粉、脂类、蜡、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、明胶、柠檬酸、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。

29、优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。

30、本发明的有益效果为：

31、1.本发明所涉及的酰胺取代的色胺酮类衍生物对ache的活性具有选择抑制作用，表明该类化合物有潜力能够发展成为有效的ache抑制剂。

32、2.本发明所涉及的酰胺取代的色胺酮类衍生物能够对β-淀粉样蛋白的自聚集有抑制作用，表明该类化合物有潜力能够发展成为有效的阿尔兹海默症治疗作用。

33、3.本发明所涉及的化合物n1显著改善ad动物模型对空间和方向的学习记忆能力和学习记忆行为，且效果优于临床一线药物多奈哌齐，表明该类化合物有潜力能够发展成为有效的阿尔兹海默症治疗作用。

34、4.本发明所涉及的化合物有潜力可以发展成为治疗阿尔兹海默症的药物。