一种含喹啉结构的嘧啶双腙四核Fe(II)配合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，尤其涉及一种含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肿瘤是危害人类生命健康的严重疾病。目前恶性肿瘤的治疗方法主要有手术、放疗、化疗和分子靶向治疗，其中化疗是最有效的方法之一。然而，目前的化疗药物普遍存在选择性差、耐药性强、副作用明显等缺点，因此研制低毒性、高选择性的新型抗肿瘤药物仍是研究工作者面临的重大挑战。顺铂凭借在抗癌领域不可撼动的地位，极大地推动了金属配合物的发展。金属配合物药物可以发挥配体和金属的双效协同作用，显著提高其抗肿瘤活性。pt(ii)配合物作为抗癌药物已被广泛研究，多核铂类配合物已表现出其显著的治疗潜力，推动了金属配合物在抗肿瘤药物中的研究。目前，关于抗肿瘤活性配合物的研究多集中在单核和双核配合物，多核配合物的研究报道尚少，四核fe(ii)配合物的抗肿瘤及抗氧化活性的研究尚未见报道。

2、n杂环是一类具有多种生物活性的重要化合物，例如：抗氧化，抗肿瘤，抗炎等。喹啉类化合物可作为酪氨酸激酶(egfr)抑制剂、c-met抑制剂、微管蛋白聚合(tubulin)抑制剂等发挥优良的抗肿瘤活性。铁是生命体中重要的微量元素，细胞内铁的缺失会导致贫血、糖尿病、心脏病以及肾脏和肝脏的损伤等。因此，成功合成新型嘧啶双腙四核fe(ii)配合物，是寻找安全、高效的抗氧剂、抗肿瘤药物的有效途径。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提出了一种含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物及其制备方法和应用，该配合物制备方法简单，且具有良好的抗氧化作用和抗肿瘤活性。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物，其以含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物为配体，所述含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物的分子式为[fe4(c24h18n8-h)2(c24h18n8-2h)2](clo4)2·8ch3oh·2h2o；

3、所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物为4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙，分子式为c24h18n8，结构式如式(1)所示：

4、

5、进一步地，所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：

6、将4,6-二氯嘧啶分散于水合肼中，室温下搅拌反应，得到4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；

7、将所述4,6-二肼基嘧啶中间体粗品用乙醇和水的混合溶剂洗涤，得到4,6-二肼基嘧啶中间体；

8、将所述4,6-二肼基嘧啶中间体与喹啉-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，混合后在室温下搅拌，油浴回流反应，反应过程中有黄色固体逐渐析出；

9、回流反应结束后，抽滤、洗涤、柱层析纯化，得到所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物。

10、进一步地，在所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物的制备方法中，4,6-二氯嘧啶与水合肼的比例为1mmol∶1ml，优选4,6-二氯嘧啶为15mmol，水合肼为15ml；

11、所述4,6-二肼基嘧啶中间体与喹啉-2-甲醛的摩尔比为1∶2.1，优选4,6-二肼基嘧啶中间体为2mmol，喹啉-2-甲醛为4.2mmol。

12、进一步地，所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物的制备方法包括以下步骤：

13、(1)将15mmol 4,6-二氯嘧啶分散于15ml水合肼中，室温下搅拌反应1h，得到4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；

14、(2)将所述4,6-二肼基嘧啶中间体粗品用乙醇和水的混合溶剂洗涤，得到4,6-二肼基嘧啶中间体；

15、(3)将2mmol 4,6-二肼基嘧啶中间体与4.2mmol喹啉-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，混合后在室温下搅拌2h，油浴回流反应，反应过程中有黄色固体逐渐析出；

16、(4)回流反应结束后，抽滤、乙醇洗涤、柱层析纯化，得到所述含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物。

17、进一步地，所述含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物属于单斜晶系，p21/c空间群，晶胞参数为α＝90°，β＝99.430(2)°，γ＝90°，

18、一种所述的含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物的制备方法，包括以下步骤：

19、将配体含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，得到配体溶液；

20、将六水高氯酸亚铁加入到所述配体溶液中，搅拌均匀；

21、过滤，滤液室温条件下自然挥发，直至析出红黑色块状晶体，即为所述含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物。

22、进一步地，在所述含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物的制备方法中，所述混合溶剂中甲醇和二氯甲烷的体积比为1∶1；

23、所述配体含喹啉结构的嘧啶双腙衍生物与所述六水高氯酸亚铁的摩尔比为1∶1。

24、所述的含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物在制备清除dpph自由基药物方面的应用。

25、所述的含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物在制备抗肿瘤活性药物方面的应用。

26、进一步地，所述肿瘤的细胞为人乳腺癌细胞mcf-7、人胃癌细胞bgc-823和肝癌细胞bel-7402。

27、所述的含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物在制备抗氧化药物方面的应用。

28、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

29、1、本发明配体4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙与目前报道的杂环并嘧啶类衍生物结构明显不同，本发明是基于含喹啉结构的嘧啶双腙类衍生物，该类衍生物及其功能配合物的抗氧化活性研究尚未有文献报道，配体合成方法简单，操作方便，产率较高，易于工业化。

30、2、本发明配体4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙属于螯合配体，每个fe(ii)采用六配位方式，分别与来自2个嘧啶腙配体嘧啶环上的n原子、c＝n双键上的n原子和喹啉环上的n原子螯合配位，4个配体和4个fe(ii)中心配位，形成四核节点状结构。

31、3、本发明以4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙作为配体，以fe(ii)作为中心金属，1∶1投料比，制备结构新颖的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物，有效解决了含喹啉结构的嘧啶双腙作为配体，与过渡金属fe(ii)的结合问题。

32、4、本发明制备的以4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙为配体的fe(ii)配合物，对dpph自由基具有较强的清除作用。表明该配合物具有优异的体外抗氧化活性。

33、5、与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙为配体的fe(ii)配合物合成方法，本发明含喹啉结构的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物对dpph自由基具有较强的清除能力，远强于同浓度的抗氧化剂维生素e，浓度为1mg/ml时，对dpph自由基的清除率达100％，表明其具有优异的体外抗氧化活性，可有效用于制备抗衰老药物。同时利用mtt法研究了4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙配体及对应的fe(ii)配合物对人乳腺癌细胞mcf-7、人胃癌细胞bgc-823和肝癌细胞bel-7402三种肿瘤细胞株增殖的抑制作用，并评价了对正常肝细胞hl-7702的细胞毒性。实验结果表明，该配合物对选取的肿瘤细胞增殖均具有抑制作用，ic50值分别为8.61μm、5.01μm和7.00μm，抑制活性强于阳性对照药物顺铂(cisplatin)，且对正常细胞hl-7702无细胞毒性。同时发现，嘧啶双腙四核fe(ii)配合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用也明显强于配体4,6-二(喹啉-2-甲醛)嘧啶腙本身。表明，本发明的嘧啶双腙四核fe(ii)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。