苯并含氮多环类衍生物调节剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种苯并含氮多环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见的内分泌代谢疾病，由多种原因引起代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害。发病率高，全球大约有4.25亿名糖尿病患者，中国的糖尿病发病率约为10％，其中ii型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年龄日趋年轻化。

2、目前针对ii型糖尿病的治疗已有多类药物上市，包括胰岛素、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1,glp-1)受体激动剂、二肽基肽酶(dpp-iv)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等，其中glp-1受体激动剂最受关注。

3、glp-1是由人肠道l细胞分泌的一种肽类激素，其受体分布在胰岛细胞、多种胃肠道细胞、中枢神经系统以及外周神经系统的神经元中，glp-1受体激活后具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空等生理作用。临床证据显示，对比其他降血糖药物，glp-1受体激动剂具有更好的降血糖效果，不容易出现低血糖等副作用。此外还具有额外的心血管收益，且可减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。

4、目前已上市的glp-1受体激动剂均为多肽类药物，大多需要皮下给药，患者的依从性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以开发口服小分子glp-1受体激动剂存在着很大的临床需求。

5、目前尚无小分子glp-1受体激动剂获批，已有3个小分子glp-1受体激动剂进入临床研究阶段，如pifzer公司开发的pf-06882961和pf-07081532，vtv公司开发的ttp273，目前均处于临床i/ii期研究阶段。其中pf-06882961在早期临床中展示了显著的降糖和降体重的效果，且安全性和多肽类glp-1受体激动剂相似，预期未来可以为糖尿病、肥胖症、nash患者带来更多的治疗选择。

6、glp-1受体激动剂存在巨大的临床需求。成本更低，顺应性更佳的口服小分子glp-1受体激动剂有治疗多种代谢类疾病的潜力，具有广阔的市场前景。

技术实现思路

1、本发明旨在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

2、

3、其中，

4、环a、环b和环c各自独立地选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；

5、环d为存在或不存在，当环d存在时，m1选自ch或n；

6、当环d不存在时，r4取代基直接连接2-咪唑啉环；

7、r1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

8、r2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

9、r3各自独立地选自氢、氘、氟、c1-3烷基、c1-3氘代烷基或c1-3卤代烷基；

10、r4独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、c1-6羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基，任选地，所述c1-6羧基进一步被一个或多个选自卤素和c1-6烷基的取代基所取代，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基进一步被卤素或c1-6羧基中的一个或多个取代基所取代；

11、r5选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

12、l1、l2和l3各自独立地选自键或-(ch2)n-；

13、x为0～4的整数；

14、y为0～4的整数；

15、z为0～4的整数；

16、p为0～3的整数；且

17、n为1～4的整数。

18、在本发明某些实施方式中，

19、环a选自苯基，含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环a选自

20、环b选自含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环b选自

21、环c选自c3-8环烷基，含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，任选地可进一步被取代；优选地，环c选自

22、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基；

23、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

24、r3独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

25、r4独立地选自氢、氘、氟、氯、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基，任选地所述c2-6烯基或c2-6炔基进一步被羧基取代；

26、r5选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮或氧原子杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；

27、l1为键；

28、l2为-ch2-；

29、l3选自键或-ch2-；

30、x为0～3的整数；

31、y为0～2的整数；

32、z为0～2的整数；

33、p为1～3的整数。

34、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(i-1)或(i-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

35、

36、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(ii-1)-(ii-10)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

37、

38、

39、其中，

40、r4选自氢、氘、氟、氯、c1-3烷基或c1-3烷氧基；

41、r5选自c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

42、优选地，r5选自

43、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(iii-1)-(iii-10)所示：

44、

45、

46、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(iv-1)-(iv-12)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

47、

48、

49、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基；

50、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

51、r4选自氢、氘、氟、氯、c1-3烷基或c1-3烷氧基；

52、r5选自c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代，优选地，r5选自

53、x为0～3的整数；

54、y为0～2的整数。

55、本发明旨在于提供一种通式(v)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

56、

57、其中，

58、w选自o或n；

59、w1选自ch或n；

60、w2选自ch或n；

61、r1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；

62、r2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

63、r3各自独立地选自氢、氘、氟、c1-3烷基、c1-3氘代烷基或c1-3卤代烷基；

64、r4选自c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6羧基或c1-6炔基，任选地，所述c1-6烯基进一步被一个或多个选自c1-6羧基的取代基所取代；

65、r5选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

66、或者，r4与r5连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-6烷氧基或c1-6羧基的取代基所取代；

67、r6选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

68、l1、l2、l3和l4各自独立地选自键或-(ch2)n-；

69、表示单键或双键；

70、x为0～4的整数；

71、y为0～4的整数；

72、z为0～4的整数；且

73、n为1～4的整数。

74、在本发明某些实施方式中，

75、w选自ch、o或n；

76、w1选自ch或n；

77、w2选自ch或n；

78、r1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；

79、r2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

80、r3各自独立地选自氢、氘、氟、c1-3烷基、c1-3氘代烷基或c1-3卤代烷基；

81、r4选自c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6炔基或c1-6羧基，任选地，所述c1-6烯基进一步被一个或多个选自c1-6羧基的取代基所取代；

82、r5选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

83、或者，r4与r5连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-6烷氧基或c1-6羧基的取代基所取代；

84、r6选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

85、l1、l2、l3和l4各自独立地选自键或-(ch2)n-；

86、表示单键或双键；

87、x为0～4的整数；

88、y为0～4的整数；

89、z为0～4的整数；且

90、n为1～4的整数。

91、在本发明某些实施方式中，

92、w选自ch、o或n；

93、w1选自ch或n；

94、w2选自ch或n；

95、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基；

96、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

97、r3为氢；

98、r4独立地选自c1-3烯基，任选地，所述c1-3烯基进一步被一个或多个选自c1-3羧基的取代基所取代；

99、r5选自氢、氘、卤素、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基；

100、或者，r4与r5连接形成苯基，所述苯基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3羧基的取代基所取代；

101、r6选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮、氧或硫原子的杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；

102、l1和l2各自为键；

103、l3为-ch2-；

104、l4选自键或-ch2-；

105、x为0～3的整数；

106、y为0～2的整数；

107、z为0～2的整数。

108、在本发明某些实施方式中，

109、w选自o或n；

110、w1选自ch或n；

111、w2选自ch或n；

112、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基；

113、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

114、r3为氢；

115、r4独立地选自c1-3烯基，任选地，所述c1-3烯基进一步被一个或多个选自c1-3羧基的取代基所取代；

116、r5选自氢、氘、卤素、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基；

117、或者，r4与r5连接形成苯基，所述苯基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3羧基的取代基所取代；

118、r6选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮、氧或硫原子的杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；

119、l1和l2各自为键；

120、l3为-ch2-；

121、l4选自键或-ch2-；

122、x为0～3的整数；

123、y为0～2的整数；

124、z为0～2的整数。

125、在本发明某些实施方式中，

126、w选自o或ch；

127、w1选自ch或n；

128、w2选自ch或n；

129、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基；

130、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

131、r3为氢；

132、r4独立地选自c1-3烯基，任选地，所述c1-3烯基进一步被一个或多个选自c1-3羧基的取代基所取代；

133、r5选自氢、氘、卤素、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基；

134、或者，r4与r5连接形成含1-3个选自n、o或s的杂原子的3-12元杂环基或5-12元杂芳基，所述杂环基或杂芳基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3羧基的取代基所取代；

135、优选地，r4与r5连接形成吡啶基，所述吡啶基，任选地可以进一步被一个或多个选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3羧基的取代基所取代；

136、r6选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮、氧或硫原子的杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；

137、l1和l2各自为键；

138、l3为-ch2-；

139、l4选自键或-ch2-；

140、x为0～3的整数；

141、y为0～2的整数；

142、z为0～2的整数。

143、在本发明某些实施方式中，所述通式(v)进一步如通式(v-1)或(v-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

144、

145、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(vi-1)-(vi-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

146、

147、

148、其中，

149、r6选自卤素、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

150、优选地，r6选自卤素、

151、r7选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基。

152、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(vii-1)-(vii-4)所示：

153、

154、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(viii-1)-(viii-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

155、

156、

157、其中，

158、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

159、r6选自卤素、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

160、优选地，r6选自卤素、

161、r7选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基；

162、r8选自卤素、c1-3烷基；

163、表示单键或双键；

164、y为0～3的整数；

165、z为0～2的整数。

166、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(vi-5)或(vi-6)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

167、

168、其中，

169、w3选自ch或n；

170、r6选自卤素、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

171、优选地，r6选自卤素、

172、r7选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基。

173、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(vii-5)或(vii-6)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

174、

175、在本发明某些实施方式中，所述通式(i)进一步如通式(viii-5)-(viii-8)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

176、

177、其中，

178、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

179、r6选自卤素、c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-3个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

180、优选地，r6选自卤素、

181、r7选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基；

182、r8选自卤素、c1-3烷基；

183、表示单键或双键；

184、y为0～3的整数；

185、z为0～2的整数。

186、在本发明某些实施方式中，所述通式(viii-5)-(viii-8)进一步如通式(viii-9)-(viii-12)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

187、

188、本发明旨在于提供一种通式(ix)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

189、

190、其中，

191、为单键或双键；

192、w选自cra或n，当w为n时，为单键；

193、ra选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

194、w1选自ch或n；

195、m1选自ch或n；

196、r1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

197、r2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基；

198、r3各自独立地选自氢、氘、氟、c1-3烷基、c1-3氘代烷基或c1-3卤代烷基；

199、r4独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、c1-6羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基或c1-6卤代烷基，任选地，所述c1-6羧基进一步被一个或多个选自卤素和c1-6烷基的取代基所取代；

200、r5选自c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

201、l1、l2、l3和l4各自独立地选自键或-(ch2)n-；

202、x为0～4的整数；

203、y为0～4的整数；

204、z为0～4的整数；

205、p为0～3的整数；且

206、n为1～4的整数。

207、在本发明某些实施方式中，w选自cra或n；

208、ra选自氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基或c1-3卤代烷氧基，优选氢或氘；

209、w1选自ch或n；

210、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基；

211、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

212、r3为氢；

213、r4独立地选自羧基或-c(o)och3；

214、r5选自c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基、4-6元含氮或氧原子杂环基，任选地进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基和c1-3氰基烷基中的一个或多个取代基所取代；

215、l1和l2各自为键；

216、l3为-ch2-；

217、l4选自键或-ch2-；

218、x为0～3的整数；

219、y为0～2的整数；

220、z为0～2的整数；

221、p为1～3的整数。

222、在本发明某些实施方式中，所述通式(ix)进一步如通式(ix-1)或(ix-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

223、

224、在本发明某些实施方式中，所述通式(ix)进一步如通式(x-1)-(x-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

225、

226、其中，

227、r5选自c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

228、优选地，r5选自

229、在本发明某些实施方式中，所述通式(ix)进一步如通式(xi-1)-(xi-4)所示：

230、

231、在本发明某些实施方式中，所述通式(ix)进一步如通式(xii-1)-(xii-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

232、

233、r1独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3烷氧基或c1-3氘代烷氧基；

234、r2独立地选自氢、氘、氟、氯或c1-3烷基；

235、r5选自c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基，任选地，所述c3-6环烷基或含1-2个选自n、o或s原子的3-6元杂环基进一步被卤素、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3氰基烷基或c1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代，优选地，r5选自

236、x为0～3的整数；

237、y为0～2的整数。

238、本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

239、在本发明优选的实施方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐(以游离碱计)的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选5％～50％，更进一步优选5-15％、15-30％、30-40％或40-50％，更进一步优选5-10％、10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、40-45％或45-50％。

240、在本发明优选的实施方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单次给药剂量范围(以游离碱计)为1-1000mg；优选1-500mg；示例性的剂量选自1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

241、在本发明优选的实施方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的给药频次为一日一次、一日两次、一日三次、一周一次、一周两次或一周三次。

242、在本发明优选的方案中，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂。

243、在本发明优选的方案中，所述药物组合物为速释制剂或缓释制剂。

244、在本发明优选的方案中，所述药物组合物包含填充剂；任选的，所述药物组合物包含崩解剂；任选的，所述药物组合物包含粘合剂；任选的，所述药物组合物包含表面活性剂；优选的，所述药物组合物包含填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、甜味剂、助流剂或润滑剂中的一种或多种。

245、在本发明优选的方案中，药物组合物中，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1-99％、1-95％、2-90％、3-80％、5-75％、5-60％、5-50％或者5-40％。

246、在本发明某些实施方案中，药物组合物中，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为1-10％、10-20％、20-30％、15-30％、20-50％、40-70％或者50-70％。

247、在本发明的某些实施方案中，药物组合物中，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。

248、在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。

249、在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。

250、本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备glp-1受体激动剂药物中的应用。

251、本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用，其中所述代谢性相关疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。

252、本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的方法。

253、本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗治疗代谢性相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。

254、本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与glp-1受体调节剂有关的状况。

255、本发明还涉及治疗哺乳动物中的代谢疾病性相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

256、发明的详细说明

257、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

258、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。

259、“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

260、“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

261、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子；更进一步优选包含3至6个环原子，其中1～2个是选自氮、氧或硫的杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等；优选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基；更有选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。

262、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

263、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

264、

265、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

266、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

267、

268、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

269、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

270、“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

271、“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

272、“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

273、“c1-6氰基烷基”是指-c1-6烷基cn，例如-ch2cn、-ch2ch2cn等。

274、“c1-6羧基”是指-c1-5烷基cooh。

275、“羟基”指-oh基团。

276、“卤素”指氟、氯、溴或碘。

277、“氨基”指-nh2。

278、“氰基”指-cn。

279、“硝基”指-no2。

280、“羧基”指-c(o)oh。

281、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。

282、本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。

283、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

284、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

285、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

286、“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。