放射性2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6（7H）酮衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及放射性药物化学与核医学，具体地说，涉及放射性2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、靶向聚(adp-核糖)聚合酶-1(parp-1)开发的放射性探针最早可追溯到1994年andersson等报道的11c标记的苯甲酰胺类化合物(applradiatisot,1994,45:707-714.)，该类探针在肝肾摄取过高，靶与非靶比低进而未能进行临床转化。随后，通过对已知的高度亲和parp-1的抑制剂如奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)等的结构进行修饰并引入核素而研发出一系列新型靶向parp-1探针，其中研究最多的几种包括[18f]olaparib，[18f]ftt，[18f]parpi等。[18f]olaparib是通过替换olaparib结构中的19f为18f，其ic50为3.9±1.2nm。由于与olaparib结构一致，故其在评价olaparib的应用与疗效评估方面有较高的应用价值，但其未能穿透血脑屏障且标记产率低(j.nucl.med.2019,60,504–510)。当前，[18f]ftt是临床研究最深入的靶向parp-1的探针，其高亲和parp-1(ic50＝6.3nm)，对不同亚型乳腺癌患者的诊断具有重要指导意义(jama oncol.2020；6:921–923)。但是该探针在肝、肌肉等非靶组织摄取较高，尤其是腹部正常生理摄取较高而无法精准诊断肝癌(european journal of nuclear medicine and molecular imaging 2022)49:834–846，wo2015103526a1)，且该探针存在体内脱氟现象。因此，亟需开发可以透过血脑屏障，肝、肌肉等非靶组织摄取低、不存在体内脱氟现象、靶与非靶比高的新型靶向parp-1的18f标记的pet探针。

2、基于克服以上问题，本发明在2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮结构的基础上引入二乙氧基18f侧链，得到新型可透过血脑屏障的靶向parp-1的pet探针，进而克服以往靶与非靶比、体内脱氟等不利因素，进而可以应用于全身疾病的诊断。

技术实现思路

1、本发明首先提供了为了实现上述目的，本发明提供了一种提供的放射性(2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物衍生物，

2、优选的，所述衍生物具有i的结构，

3、所述i的结构式如下：

4、

5、其中，r为h或者d。

6、本发明提供了一种提供的放射性(2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物衍生物，

7、本发明还提供一种式i化合物的制备方法，所述方法包含以下步骤：使用含活化基的标记前体式ii的化合物，经过放射性标记得到式i的化合物；

8、所述ii的结构式如下：

9、

10、其中，r为h或者d,r1为ots、oms等离去基团。

11、本发明还提供式i化合物的制备方法，所述方法包含以下步骤：使用含活化基的标记前体式ii的化合物，经过放射性标记得到式i的化合物。

12、所述ii的结构式如下：

13、

14、其中，r为h或者d,r1为ots、oms等离去基团。

15、本发明还提供一种产品，所述产品包含衍生物i和ii。

16、优选的，所述产品为药剂或药物或试剂盒或混合物。

17、优选的，所述药剂为疾病的成像显像剂:如：肝癌、脑胶质瘤、卒中、前列腺癌等与parp-1等相关疾病的诊断；所述试剂盒包含一个瓶或多个瓶；所述混合物包含权利要求1-3任一所述的式i、和式ii中的一种或者多种化合物。

18、本发明还提供一种衍生物i和ii的化合物、或其制备方法、或包含上述化合物的产品的应用；

19、优选的，所述应用为(1)制备药剂或药物或试剂盒或混合物；或(2)用于疾病的成像显像，且该应用为非诊断目的的。

20、优选的，当r为19f，所述应用为制备放射性2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物的对照物或比对物。

21、本发明的上述技术方案的有益效果如下：

22、本发明提供一类高亲和2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物衍生物。该类化合物高亲和力，属于诊断parp-1相关疾病的全新化合物，所述衍生物制备所得到的靶向parp-1的显像与已报道的靶向parp-1的放射性药物相比，本发明报道的肝、肌肉、骨骼等非靶器官摄取较低且可以跨过血脑屏障，可以应用于包括脑、腹部在内的全身显像。

技术特征：

1.一种提供的放射性2，7，9a-三氮杂苯并[cd]天青-6(7h)酮衍生物，其特征在于，所述衍生物具有i的结构，

2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，

3.一种如权利要求1所述的式i化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：使用含活化基的标记前体式ii的化合物，经过放射性标记得到式i的化合物；

4.一种产品，其特征在于，所述产品包含权利要求1-2任一所述的衍生物。

5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述产品为药剂或药物或试剂盒或混合物。

6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述药剂为疾病的成像显像剂；任选地，所述疾病为肝癌、脑胶质瘤、卒中、前列腺癌中的一种或多种；所述试剂盒包含一个瓶或多个瓶；所述混合物包含权利要求1-3任一所述的式i、和式ii中的一种或者多种化合物。

7.权利要求1-3任一所述的化合物或权利要求4所述的产品的应用，其特征在于，所述应用为(1)制备药剂或药物或试剂盒或混合物；或(2)用于疾病的成像显像，且该应用为非诊断目的的。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，

技术总结
本发明公开了一种提供的放射性2，7，9a‑三氮杂苯并[cd]天青‑6(7H)酮衍生物、制备方法和应用，其特征在于，所述衍生物具有I的结构。与现有技术相比，本发明提供一类高亲和PARP‑1的放射性2，7，9a‑三氮杂苯并[cd]天青‑6(7H)酮衍生物。该类化合物对PARP‑1具备高亲和力，属于诊断PARP‑1相关疾病的全新化合物，所述衍生物制备所得到的靶向PARP‑1的显像，与已报道的靶向PARP‑1的放射性药物相比，本发明报道的肝、肌肉、骨骼等非靶器官摄取较低且可以跨过血脑屏障，可以应用于包括脑、腹部在内的全身显像。

技术研发人员：吴泽辉,陈华龙,程雪波,郑伟
受保护的技术使用者：北京脑重大疾病研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25