二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法

本发明属于咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的合成，具体涉及一种二氯二茂钛催化苯甲醛类化合物、2-氨基吡啶类化合物和异氰基乙酸乙酯合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法。

背景技术：

1、n-杂环化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物及功能材料中，在生命科学和材料科学领域起着重要作用。在众多氮稠合杂环化合物中，咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物由于其在光学、材料科学和有机金属等领域应用广泛，被认为是一种关键的结构单元，还因其在医药化学领域的广泛应用被认为是“药物偏爱”骨架。

2、近十几年来，有许多合成方法，如mikhail v.il’in等人(il’in m v,sysoeva aa,novikov a s,et al.diaryliodoniums as hybrid hydrogen-and halogen-bond-donating organocatalysts for the groebke–blackburn–bienayméreaction[j].thejournal of organic chemistry,2022,87(7):4569-4579.)在2022年发现二苯并碘鎓和三氟化二苯碘鎓对生成一系列咪唑吡啶的多组分反应具有较高的催化活性，需要在50℃氯仿中反应，但是氯仿有剧毒，遇光分解后产生光气和氯化氢，大剂量可致死，不符合绿色化学的主题。2022年，meenakshi budhiraja等人(budhiraja m,ali a,tyagi v.constructionof a bifunctional pd (0)-calb@sio2 hybrid catalyst for the synthesis andarylation of imidazo[1,2-α]pyridine in one pot[j].european journal of organicchemistry,2023,26(11):e202201426.)报道了一种有效的构建酶-金属生物杂化催化剂[pd(0)-calb@sio2]的策略，通过将南极念珠菌脂肪酶b和pd(0)封装在二氧化硅中来催化多组分反应和铃木甲偶联产生具有临床意义的咪唑[1,2-α]吡啶衍生物，其需要高温加热并且反应需要过夜，时间过长。2022年，nicolas s.anjos等人(anjos n s,chapina a i,santos a r,et al.groebke-blackburn-bienaymémulticomponent reactioncatalysedby reusable ionic liquids[j].europeanjournal oforganic chemistry,2022,2022(40):e202200615.)研究了酸性离子液体(bail)作为催化剂在groebke-blackburn-bienaym多组分反应中的应用，在密封管中150℃微波加热1～4小时，可得到一系列收率为42～93％的咪唑-熔合杂环化合物，其温度过高，并且时间长达24小时。2020年席高磊等人(席高磊,陈芝飞,杨金初等.咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的无溶剂合成及其抗氧化性能[j].合成化学,2020,28(03))以乙醇为溶剂，在80℃加热条件下采用lacl3催化2-氨基吡啶、二茂铁甲醛和异氰类化合物之间的groebke-blackburn-bienaymé三组分反应(gbb-3cr)，合成5个二茂铁基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物，其温度较高。2021年mosayeb akbari等人(akbari m,maleki a,bahadorikhalili s,etal.efficient synthesis of novel 2-(2-chloroquinolin-3-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-amine derivatives[j].journal of the chinese chemical society,2021,68(7):1328-1333.)使用10mol％三甲基甲硅烷基氯为催化剂，在乙腈中进行反应，乙腈极性较大，后处理比较复杂，且对人体有害。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简单、反应用时短、底物适用性好，高效合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法。

2、针对上述目的，本发明所采用的技术方案是：将式i所示的苯甲醛类化合物、式ii所示的2-氨基吡啶类化合物和式ⅲ的异氰基乙酸乙酯加入到反应瓶中，并加入二氯二茂钛作为催化剂，在40～60℃下反应，反应完后分离纯化产物，得到式ⅳ所示的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物；

3、

4、式中，r1、r2各自独立的代表h、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基中任意一种。

5、上述合成方法中，优选所述苯甲醛类化合物、2-氨基吡啶类化合物和异氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3。

6、上述合成方法中，优选所述二氯二茂钛的加入量为苯甲醛类化合物摩尔量的8％～12％。

7、上述合成方法中，优选在50℃下反应1.5～3.5小时。

8、本发明的有益效果如下：

9、本发明以二氯二茂钛为路易斯酸催化剂，不需要任何气体保护，在没有溶剂的情况下，采用一锅法在40～60℃下使用2-氨基吡啶类化合物、苯甲醛类化合物和异氰基乙酸乙酯进行反应，2-氨基吡啶类化合物和苯甲醛类化合物在二氯二茂钛的催化作用下反应生成亚胺中间体，亚胺中间体再与异氰乙酸乙酯加成反应生成后续中间体，通过[4+1]环加成反应和1,3质子转移生成最终产物：咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物。本发明成本低，反应条件温和，操作简单，反应时间短，绿色无溶剂催化，反应结束后产物只需要简单的柱层析分离即可。所合成的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物骨架常见于抗肿瘤药物分子中，镇静、催眠，有部分抗焦虑、抗惊厥作用，还可以作为抗菌、抗病毒、抗压等药物分子，具有多样的生物活性和药理活性等其他特性。

技术特征：

1.一种二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法，其特征在于：将式i所示的苯甲醛类化合物、式ii所示的2-氨基吡啶类化合物和式ⅲ的异氰基乙酸乙酯加入到反应瓶中，并加入二氯二茂钛作为催化剂，在40～60℃下反应，反应完后分离纯化产物，得到式ⅳ所示的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物；

2.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述苯甲醛类化合物、2-氨基吡啶类化合物和异氰基乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3。

3.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法，其特征在于：所述二氯二茂钛的加入量为苯甲醛类化合物摩尔量的8％～12％。

4.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物的方法，其特征在于：在50℃下下反应1.5～3.5小时。

技术总结
本发明公开了一种二氯二茂钛催化合成咪唑并[1,2‑α]吡啶衍生物的方法，以二氯二茂钛为路易斯酸催化剂，在没有溶剂的情况下，采用一锅法在40～60℃下使用2‑氨基吡啶类化合物、苯甲醛类化合物和异氰基乙酸乙酯进行反应，2‑氨基吡啶类化合物和苯甲醛类化合物在二氯二茂钛催化下反应生成亚胺中间体，亚胺中间体再与异氰乙酸乙酯加成反应生成后续中间体，通过[4+1]环加成反应和1,3质子转移生成咪唑并[1,2‑α]吡啶衍生物。本发明操作简单，合成成本低，反应条件温和，反应时间短，绿色无溶剂催化，反应结束后产物只需要简单的柱层析分离即可。

技术研发人员：王芸芸,李晓月,陆旭,王涛
受保护的技术使用者：宁夏师范学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19