一种手性氮杂卡宾-硼烷及其在催化不对称环化异构化反应中的应用

本发明属于有机化学合成，具体涉及一种手性氮杂卡宾-硼烷及其在催化不对称环化异构化反应中的应用。

背景技术：

1、手性化合物普遍存在于自然界中，并与我们的生活密切相关。手性药物在现有临床药物中占比超过60％，农药中手性化合物的占比也在逐年增加。此外，各种手性材料，尤其是光电材料，也得到广泛应用，包括高清晰的3d显示、光学探测、光数据存储/加密、光学识别传感器等。同时，它们在生物标记、病理检测，疾病的早期临床检测等方面也具有普遍应用。

2、手性化合物的构筑往往采用手性原料合成、手性拆分及不对称催化等手段。其中，从手性原料合成往往成本昂贵，步骤复杂，经济性不佳；手性拆分会产生“无效”对映异构体，造成浪费；使用手性催化剂进行不对称合成可以精准高效的获得单一的对映异构体，具有高效和环保等优势，它代表了手性合成未来的发展趋势。

3、相较于过渡金属催化、光催化、酶催化等不对称催化手段，自由基作为手性催化剂的不对称合成在基元反应、催化模式以及官能团兼容性等方面有显著的区别，逐渐引起了人们的关注。已经被报导的主族元素自由基催化包括锡自由基、硫自由基、氮自由基等。近年来，硼自由基催化，特别是以氮杂卡宾-硼烷为硼自由基前体的催化反应因其催化模式新颖，催化剂前体稳定性好，结构可调控性高等优点而逐步受到关注。

4、氮杂卡宾-硼烷(nhc-bh3)是氮杂卡宾(nhc)和硼烷的络合物，目前已经广泛应用于硼化反应，还原反应以及聚合反应等。近年来，手性氮杂卡宾-硼烷因其在不对称合成领域的应用逐步受到了关注，2010年，david mcarthur课题组首次合成了手性氮杂卡宾-硼烷并将其应用到不对称还原反应，实现了酮的不对称还原(chem.commun.,2010,46,2474-2476)。2016年，douglas w.stephan课题组报道了手性氮杂卡宾-硼烷络合物的合成并应用于经典的受阻路易斯酸碱对(flp)反应(dalton trans.,2016,45,15303)，实现了亚胺的不对称催化氢化。尽管手性氮杂环卡宾-硼烷有广阔的应用前景，但是现阶段有关它们的应用报道却相对较少，这主要是由于手性氮杂环卡宾硼烷作为手性的来源一般当量使用，成本较高。但是随着有机化学的发展，手性氮杂环卡宾硼烷可以催化量使用且大量的手性氮杂环卡宾已经商业化，简单易得。因此，采用简单快速的方法构建新型骨架手性氮杂卡宾-硼烷对推动手性氮杂卡宾-硼烷的应用尤为重要。

技术实现思路

1、本发明针对现有手性硼烷类型不足、合成步骤冗长等不足，提供了一种手性氮杂卡宾-硼烷及其在催化不对称环化异构化反应中的应用。本发明结合丰富的手性氮杂卡宾盐，采用简单的合成方法，合成了大量全新骨架的手性氮杂卡宾-硼烷，并用于不对称环化异构化催化反应。本发明使用了一系列已经商业化的手性氮杂卡宾盐，简单易得，操作安全简单，一步构建，具有原子经济性高，环境友好等优点。

2、本发明手性氮杂卡宾-硼烷，选自如下结构：

3、

4、本发明手性氮杂卡宾-硼烷的合成方法，是以手性氮杂环卡宾前体作为原料，在-78℃的低温装置下，在干燥的四氢呋喃溶剂中与有机碱反应，然后加入硼烷-四氢呋喃溶液反应得到手性氮杂卡宾-硼烷产物。

5、所述手性氮杂环卡宾前体为手性氮杂环卡宾(nhc)的四氟硼酸盐、氯盐、碘盐或三氟磺酸盐。

6、所述手性氮杂环卡宾(nhc)选自如下结构的化合物：

7、

8、其中：当r1为苯基时，r2为甲基、乙基等烷基链；当r1为萘基时，r2为甲基；当r3为苯基时，r4为苄基；当两个r3相连为环状六元环时，r4为苄基；r5为苯基或者2，6-二甲基苯基；r6为异丙基、苄基或叔丁基；当r7为氢时，r8为3，5-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、叔丁基、苯基或2，4，6-三甲基苯基；当r7为苯基时，r8为苯基；当r7为3，5-二叔丁基苯时，r8为苯基。x-为四氟硼酸离子、三氟甲磺酸离子、氯离子或者碘离子。

9、所述有机碱为正丁基锂或者二(三甲基硅基)氨基钠，优选为二(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)。

10、反应路线如下所示：

11、

12、本发明手性氮杂卡宾-硼烷的合成方法，具体包括如下步骤：

13、在-78℃下，向手性氮杂环卡宾前体的四氢呋喃溶液中滴加有机碱溶液(2.0m inthf)，在-78℃下反应30分钟，然后向反应体系中滴加硼烷-四氢呋喃溶液(1.0m in thf)溶液，于-78℃下搅拌反应30分钟，然后升温至室温继续反应4-8h；反应结束后旋蒸除去溶剂，使用二氯甲烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯溶解并过滤，再次减压旋蒸后用柱色谱分离，得到目标产物。

14、所述有机碱的添加量为手性氮杂环卡宾前体当量的1-2倍。

15、所述硼烷-四氢呋喃溶液为bh3和thf的络合溶液，添加量为手性氮杂环卡宾前体当量的1-2倍。

16、在反应体系中，四氢呋喃作为溶剂的添加量使得手性氮杂环卡宾前体在溶剂中的浓度为0.05-0.5m。

17、所述柱色谱分离纯化时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱液快速分离目标化合物，混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(20～1):1。

18、上述反应需要除氧，在氮气条件下反应。

19、本发明反应过程中，nahmds的作用是作为碱与原料反应，四氢呋喃的作用是作为溶剂，硼烷-四氢呋喃溶液的作用是作为硼烷的来源。

20、本发明反应后处理简便。反应完成后旋蒸除去溶剂，使用二氯甲烷、氯仿、乙醚或者乙酸乙酯等溶解过滤，再次旋蒸除去溶剂后用简单的柱色谱即可分离。

21、本发明手性氮杂卡宾-硼烷的应用，是以所述手性氮杂卡宾-硼烷作为催化剂催化不对称环化异构化反应。

22、反应路线如下所示：

23、

24、具体包括如下步骤：

25、在氮气条件下，将反应底物1a(0.1-0.3mmol)、手性氮杂卡宾-硼烷(chiral nhc-bh3)(20mol％)、1,1'-偶氮(氰基环己烷)(accn)(30mol％)添加到带磁性搅拌子的玻璃耐压反应管中，再加入1-3ml甲苯作为反应溶剂，溶液在90℃下搅拌12h，旋蒸去除溶剂后，柱层析纯化得到产物2a。

26、反应路线如下所示：

27、

28、具体包括如下步骤：

29、在氮气条件下，将反应底物3a(0.1-0.3mmol)、手性氮杂卡宾-硼烷(chiral nhc-bh3)(20mol％)、偶氮二异庚腈(abvn)(70mol％)添加到带磁性搅拌子的玻璃耐压反应管中，再加入1-3ml异丙醚作为反应溶剂，溶液在60℃下搅拌24h，旋蒸去除溶剂后，柱层析纯化得到产物4a。

30、本发明的合成方法具有如下优点及积极效果：

31、1、本发明的方法将丰富的手性氮杂卡宾与硼烷络合，构建了一个手性氮杂卡宾硼烷库，具有产率高、适用性广等特点；而且本发明使用的多数氮杂卡宾盐和硼烷四氢呋喃溶液已经商业化，原料简单易得，一步即可构建手性的氮杂卡宾硼烷，具有原料廉价易制备、操作简便、原子经济性高等优势。

32、2、本发明合成方法原料商业化、简单易得，条件温和，因而有望实际应用于规模生产。

33、3、本发明手性氮杂卡宾-硼烷作为手性硼自由基的前体应用于两例不对称环化异构化反应，取得了良好的收率和对映选择性，证明手性氮杂卡宾-硼烷在不对称合成领域有重要的应用价值。