一种咪唑啉氮氮磷配体及其制备方法和用途

本发明涉及有机化学配体，具体涉及一种咪唑啉氮氮磷配体及其制备方法和用途。

背景技术：

1、手性咪唑啉骨架可以从天然或非天然氨基醇出发合成，制备简单；且咪唑啉骨架容易进行电子或空间立体效应的调节，具有结构多样性。因而手性咪唑啉骨架被广泛应用于手性配体结构中，在过渡金属催化的不对称反应中有着重要的应用。

2、近年来随着自由基不对称化学的发展，亟需开发不同骨架类型的手性配体来有效地调控自由基中间体的立体选择性控制。手性噁唑啉衍生的氮氮磷配体等被成功应用于涉及自由基中间体的不对称交叉偶联反应，烯烃的不对称1,2双官能团化反应和烷基碳氢键的氧化型不对称偶联反应中。与手性噁唑啉配体相比，手性咪唑啉配体的电负性更强，与金属配位后可显著增强金属的还原能力，在一些反应中展示出更优异的反应结果。由于自由基反应类型的多样性，发展手性咪唑啉衍生的氮氮磷配体手性配体可适用于不同反应的需求，并发展出新的反应类型。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供咪唑啉氮氮磷配体，其具有催化效率高、底物适用范围广、收率高、对映选择性好等优点。

2、一方面，本发明提供了一种咪唑啉氮氮磷配体，具有式ⅰ所示的结构或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体；

3、

4、r1选自：氢、卤素、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基；

5、r2选自：芳基、芳基烷基；任选地，芳基或芳基烷基被1个或多个各自独立选自卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、苯基、三氟甲基、酯基、三氟甲基苯基的取代基取代；

6、r3选自：氢、烷基或芳基，且r3与r2不同；

7、r4选自：氢、烷基、烷氧基、苯基、苄基；

8、r5选自：氢、烷基、环烷基、芳基；任选地，芳基被1个或多个取代基取代，所述取代基选自：烷基取代的芳基、芳基、卤素、烷基、卤代烷基；

9、r6选自：氢、烷基、烷氧基、环烷基、酯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基；任选地，芳基或芳基烷基被1个或多个各自独立选自卤素、氰基的取代基取代；

10、w为pr2：

11、r选自芳基、环烷基；任选地，芳基或环烷基被m个r7取代；其中，r7选自：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、芳基、芳基氧基；

12、m为1、2、3、4或5的整数，当m≥2时，2个以上的r7相同或不同。

13、在一些实施例中，本发明所述的咪唑啉氮氮磷配体具有式ⅱ所示的结构或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体；

14、

15、其中，q为芳基；n为0、1或2。

16、在一些实施例中，出现在不同位置的卤素相同或不同，所述卤素各自独立地选自：氟、氯、溴。

17、在一些实施例中，出现在不同位置的酯基相同或不同，所述酯基各自独立地选自：烷基-c(＝o)o-、烷基-oc(＝o)-、芳基-c(＝o)o-、芳基-oc(＝o)-。

18、在一些实施例中，所述酯基各自独立地选自：c1-6烷基-c(＝o)o-、c6-10芳基-c(＝o)o-。

19、在一些实施例中，所述酯基各自独立地选自：甲基-c(＝o)o-、叔丁基-c(＝o)o-、乙基-c(＝o)o-、甲基-oc(＝o)-、叔丁基-oc(＝o)-、乙基-oc(＝o)-。

20、在一些实施例中，所述烷基各自独立地选自：c1-6烷基。

21、在一些实施例中，所述烷基各自独立地选自：c1-4烷基。

22、在一些实施例中，所述烷基各自独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

23、在一些实施例中，所述烷基各自独立地选自：c1-6烷氧基。

24、在一些实施例中，所述烷氧基各自独立地选自：c1-4烷氧基。

25、在一些实施例中，所述烷氧基各自独立地选自：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。

26、在一些实施例中，所述环烷基各自独立地选自：3-6元环环烷基。

27、在一些实施例中，所述环烷基各自独立地选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

28、在一些实施例中，所述卤代烷基各自独立地选自：卤代c1-6烷基。

29、在一些实施例中，所述卤代烷基各自独立地选自：c1-4卤代烷基。

30、在一些实施例中，所述卤代烷基各自独立地选自：三氟甲基、五氟乙基。

31、在一些实施例中，所述芳基各自独立地选自：c6-10芳基；优选地，所述芳基各自独立地选自：苯基、萘基。

32、在一些实施例中，所述芳基烷基各自独立地选自：c6-10芳基c1-6烷基。

33、在一些实施例中，所述芳基烷基各自独立地选自：c6-10芳基c1-4烷基、二c6-10芳基c1-6烷基。

34、在一些实施例中，所述芳基烷基各自独立地选自：苄基、苯基乙基、萘基甲基、二苯基甲基。

35、在一些实施例中，所述烯基各自独立地选自：c2-6烯基。

36、在一些实施例中，所述烯基各自独立地选自：c2-4烯基。

37、在一些实施例中，所述烯基各自独立地选自：乙烯基、丙烯基、烯丙基。

38、在一些实施例中，所述炔基各自独立地选自：c2-6炔基。

39、在一些实施例中，所述炔基各自独立地选自：c2-4炔基。

40、在一些实施例中，所述炔基各自独立地选自：乙炔基、丙炔基、炔丙基。

41、在一些实施例中，r1选自：氢、卤素、三氟甲基。

42、在一些实施例中，r3选自：氢、甲基。

43、在一些实施例中，r4选自：氢、甲基、乙基、苄基。

44、在一些实施例中，r5选自：异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、苯基；其中，苯基任选地被1或多个选自卤素、叔丁基、甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙基、4-叔丁基苯基取代基取代。

45、在一些实施例中，r6选自：氢、氟、甲基。

46、在一些实施例中，r2选自：苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、氯代苯基、二甲基苯基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、苯乙基、萘基、萘基甲基。

47、在一些实施例中，w为pr2；

48、r选自苯基、环己基；任选地，苯基或环己基被m个r7取代；其中，r7选自：甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、三氟甲基、苯基、二甲基苯基；

49、m为1、2、3、4或5的整数，当m≥2时，2个以上的r7相同或不同。

50、在一些实施例中，本发明所述的咪唑啉氮氮磷配体具有以下结构之一或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体：

51、

52、

53、另一方面，本发明提供了一种本发明所述的咪唑啉氮氮磷配体的制备方法，包括以下步骤：

54、

55、化合物s1和化合物s2反应，得到中间体s3；

56、中间体s3和化合物s4反应，得到中间体s5；

57、中间体s5还原得到中间体s6；

58、中间体s6和化合物s7反应，得到咪唑啉氮氮磷配体；

59、r1、r2、r3、r4、r5、r6、w如本发明所定义。

60、在一些实施例中，所述的咪唑啉氮氮磷配体的制备方法包括以下步骤：

61、化合物s1和路易斯酸、碳二亚胺类缩合剂、催化剂、化合物s2反应，得到中间体s3；

62、中间体s3和氯代试剂、化合物s4反应，得到中间体s5；

63、中间体s5经钯碳还原后得到中间体s6；

64、中间体s6和碳二亚胺类缩合剂、催化剂、化合物s7反应，得到产物i。

65、在一些实施例中，所述碳二亚胺类缩合剂选自：二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)。

66、在一些实施例中，所述氯代试剂选自：氯化亚砜(so2cl2)、五氯化磷(pcl5)。

67、在一些实施例中，所述催化剂选自：吡啶、三乙胺、二乙胺。

68、在一些实施例中，所述碳二亚胺类缩合剂为edci，所述催化剂为dmap。

69、另一方面，本发明提供了本发明所述的配体或本发明所述制备方法制得的配体在不对称反应中的应用。

70、本发明的配体可应用于不对称催化反应，尤其是不对称碳-硫交叉偶联反应合成手性炔基α-烷基硫化合物反应中的应用。

71、有益效果

72、本发明以手性咪唑啉、酰胺膦为核心骨架，通过衍生合成了一类结构新颖的氮氮磷化合物，可以作为不对称反应的配体，尤其是由于配体上咪唑啉片段和磷的电子效应和位阻效应均可调控，手性咪唑啉取代基的电子效应和位阻效应亦可调控，在自由基不对称反应中有独特的优势：催化效率高、底物适用范围广、收率高、对映选择性好。本发明的配体不仅能广泛应用于不同类型炔丙基溴代物与硫代苯磺酸钠的不对称交叉偶联反应，也对发展新型的催化体系解决其它类型自由基不对称反应具有重要意义。

73、术语说明

74、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。

75、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

76、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

77、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

78、edci指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。

79、dmap指4-二甲氨基吡啶。

80、本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。

81、本文所用的“环烷基”指非芳族碳环，其通常具有3至8个环碳原子。所述环可以是饱和的或具有一个或更多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。

82、本文所用的“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本文所述，所述烷基含有1～20个碳原子，所述环烷基为3～8个碳原子。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基基团通常具有通过氧桥连接的1至7个碳原子。

83、本文所用的“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(苯基)，其中烷基、苯基如本文所定义，所述烷基含有1～20个碳原子。对于酯基取代的苯基，既可以由苯环的酚羟基与羧酸形成，如phococh3、phopiv，也可以由苯环的羧基与醇形成，如phcooch3。

84、本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

85、本文所用的“三氟甲基”指-cf3；本文所用的“氰基”指-cn。

86、本文所用的“芳基”指6元碳环芳族环，如苯；双环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如萘、茚满和1,2,3,4-四氢化萘；和三环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如芴。

87、本文所用的“二甲基苯基”指有两个甲基取代基的苯基，两个甲基可以是2,3、2,4、2,5、2,6、3,4、3,5、3,6、4,5、4,6、5,6取代。

88、所述芳基烷基是本发明所述的芳基与本发明所述的烷基组合成的组合基团，并通过烷基与分子的其余部分相连，例如，可以是萘甲基、苄基等。所述芳基烷基可以是c6-10芳基c1-6烷基。所述芳基烷基可以是苄基、苯基乙基或萘基甲基。所述芳基烷基还可以是二芳基烷基，如二苯基甲基。

89、本文所用的“萘甲基”或“萘基甲基”指

90、本文所用的“苄基”指phch2-；本文所用的“苯乙基”指phch2ch2-。

91、本文所用的“三氟甲基苯基取代的苯基或苄基”指对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基取代的苯基或苄基。

92、术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

93、术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

94、术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。

95、除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

96、术语“任选”、“任选地”或“任意、“任意地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地被……取代”是指该取代可以存在或可以不存在。

97、术语“各自独立的”与“任意地”组合使用时，例如，“各自独立的任意地被…取代”表示具体选项之间互相不影响的被…或者不被…取代。

98、像本文所描述的，取代基r由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下式所示)代表取代基r在a环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表a环上任何可能被取代的位置，如式f1-f4所示：

99、

100、化学品均购自商业化产品并且不经进一步纯化。实验中使用的二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃均为无水溶剂。薄层色谱分析(tlc)使用60f254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。tlc显色采用uv光(254nm,360nm)或碘。nmr图谱使用bruker dpx400核磁共振仪表征，1hnmr为400m hz，31pnmr为162m hz，溶剂为氘代氯仿，以四甲基硅烷(tms)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。在1hnmr中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。