用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物

本申请涉及基因工程，涉及用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物。

背景技术：

1、胰岛素抵抗(insulinresistance，ir)是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。许多临床研究已证实奥氮平与其他非典型抗精神病药物相比，有更高的胰岛素抵抗风险。对奥氮平引起的胰岛素抵抗的治疗主要包括生活方式干预、辅助抗糖尿病药物，然而改变生活方式和使用抗糖尿病药物并不能很好地缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗。

2、最近的一些研究表明，奥氮平引起的胰岛素抵抗涉及多个基因和信号通路。奥氮平可能通过抑制肌酸激酶激活蛋白激酶b(ampk)信号通路而引起胰岛素抵抗。肌酸激酶激活蛋白激酶b在细胞内有调节能量代谢的作用，其活性受到奥氮平的影响，可能导致胰岛素信号通路的紊乱。奥氮平还可能通过炎症反应和细胞因子如肿瘤坏死因子α(tnf-α)等干扰胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗。另外脂肪代谢和激素信号通路也可能参与奥氮平引起的胰岛素信号的异常。

3、外泌体microrna能够调控各类诱因导致的代谢综合征。例如，脂肪巨噬细胞来源的外泌体mir-155能够通过调控ppar-γ，从而影响体内体外的高脂饮食引起的胰岛素抵抗。mir-486-5p是一种微小rna，其在多种疾病中发挥着重要的调控作用。有研究显示mir-486-5p在多种癌症中的表达异常，既可以作为肿瘤抑制基因，也可以作为肿瘤促进基因。另外，mir-486-5p与心血管疾病的关联已得到广泛研究。mir-486-5p的表达在心肌梗死、心力衰竭和动脉粥样硬化等心血管疾病中可能发生改变。mir-486-5p与糖尿病之间也存在关联。一些研究发现，mir-486-5p的表达水平在2型糖尿病患者中发生改变，可能在胰岛素分泌和胰岛素抵抗中发挥作用。

4、现有的关于外泌体mirna参与胰岛素抵抗的研究多集中于由高脂饮食或衰老所引起的胰岛素抵抗，但由药物如奥氮平等引起的胰岛素抵抗进程中是否有外泌体及其运载物质的参与有待进一步的探索。

技术实现思路

1、申请人发现，降低外泌体mir-486-5p的表达能够改善由奥氮平引起的脂肪细胞葡萄糖摄取下降的现象，证实了mir-486-5p对胰岛素抵抗具有调控作用，根据这一发现本申请提供了降低奥氮平副作用的药物，以缓解服用奥氮平的患者伴随的肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征。

2、第一方面，本申请提供mir-486-5p作为靶点在开发或筛选用于缓解奥氮平副作用的药物中的应用。

3、进一步地，所述药物能够抑制外泌体mir-486-5p的表达。

4、进一步地，所述奥氮平副作用为胰岛素抵抗。

5、进一步地，所述药物包含与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。

6、第二方面，本申请提供一种药物制剂，包含奥氮平和能减轻奥氮平副作用量的mir-486-5p表达抑制剂。

7、进一步地，所述mir-486-5p表达抑制剂为反义寡聚核苷酸或修饰的反义寡聚核苷酸，所述反义寡聚核苷酸为与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。

8、进一步地，所述mir-486-5p表达抑制剂为antagomir-486-5p。

9、第三方面，本申请提供一种联合治疗的药物组合物，包括奥氮平和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及mir-486-5p表达抑制剂和药学上可接受的载体形成的第二制剂；mir-486-5p表达抑制剂用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗。

10、进一步地，所述药学上可接受的载体为注射剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。

11、第四方面，本申请提供反义寡聚核苷酸或修饰的反义寡聚核苷酸用于制备治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物的用途，其中，所述的反义寡聚核苷酸序列为与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。例如，所述反义寡聚核苷酸采用cn102041256a公开的用于抑制mir-486-5p表达的反义寡聚核苷酸，其序列为5‘-cucggggcagcucaguacagga-3’(见seq_1)。

12、与现有技术相比，本申请具有以下优点和有益效果：

13、本申请针对奥氮平引起的胰岛素抵抗提供了新的治疗靶点，并根据该治疗靶点提供了降低奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物，以缓解服用奥氮平患者伴随的肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征。

技术特征：

1.mir-486-5p作为靶点在开发或筛选用于缓解奥氮平副作用的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物能够抑制外泌体mir-486-5p的表达。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述奥氮平副作用为胰岛素抵抗。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物包含与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。

5.一种药物制剂，其特征在于：包含奥氮平和能减轻奥氮平副作用量的mir-486-5p表达抑制剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述mir-486-5p表达抑制剂为反义寡聚核苷酸或修饰的反义寡聚核苷酸，所述反义寡聚核苷酸为与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。

7.根据权利要求5所述药物制剂，其特征在于：所述mir-486-5p表达抑制剂为antagomir-486-5p。

8.一种联合治疗的药物组合物，其特征在于：包括奥氮平和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及mir-486-5p表达抑制剂和药学上可接受的载体形成的第二制剂；mir-486-5p表达抑制剂用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗。

9.根据权利要求8所述的联合治疗的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体为注射剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。

10.反义寡聚核苷酸或修饰的反义寡聚核苷酸用于制备治疗奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物的用途，其中，所述的反义寡聚核苷酸序列为与mir-486-5p核苷酸序列互补的核糖核苷酸序列、脱氧核糖核苷酸序列或者核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的嵌合体的序列。

技术总结
本申请公开了一种用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物，该药物靶向并抑制外泌体miR‑486‑5p的表达，从而用于缓解奥氮平引起的胰岛素抵抗，提高脂肪细胞葡萄糖摄取量。本申请针对奥氮平引起的胰岛素抵抗提供了新的治疗靶点，可以根据该治疗靶点提供了降低奥氮平引起的胰岛素抵抗的药物，以缓解服用奥氮平的患者伴随的肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征。

技术研发人员：黎维勇,吴倩,涂楚月,王静,陈沛汝,邓亚卉,于丽秀
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属协和医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17