盐酸倍他司汀的制备方法与流程

本发明是关于药物合成，特别是关于一种盐酸倍他司汀的制备方法。

背景技术：

1、盐酸倍他司汀在临床上作为一种血管扩张药，主要用于美尼尔综合症，血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、脑供血不足、脑动脉硬化等。

2、现有技术中，盐酸倍他司汀的合成主要依赖于2-甲基吡啶和多聚甲醛作为起始物料。这种合成路径的核心是合成关键中间体2-羟乙基吡啶，随后利用该中间体进一步合成盐酸倍他司汀。

3、然而，这一合成方法面临着多方面的技术和实际操作上的挑战。首先，2-甲基吡啶与甲醛反应生成2-羟乙基吡啶的过程具有较大的技术难度。这不仅涉及到复杂的化学反应控制，还要求精确的反应条件控制。此外，该合成路径涉及到高压反应，而高压设备投资成本较高、危险系数大。

4、因此，针对现有技术的中的问题有必要提供一种新的盐酸倍他司汀的制备方法。

5、公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种盐酸倍他司汀的制备方法，其原料廉价易得，且无需涉及高压反应，制备过程安全简单、成本低。

2、为实现上述目的，本发明供的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种盐酸倍他司汀的制备方法，其包括以下合成路径：

4、

5、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-1的制备方式具体包括：

6、在反应温度为-40～-30℃且避光的条件下，向环戊酮溶液中加入次氯酸叔丁酯，保温1～2h，制得化合物-1；其中，环戊酮溶液的溶剂为二氯甲烷，环戊酮溶液中的环戊酮与二氯甲烷的质量比为1:(5～7)，环戊酮与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:(2～2.2)。

7、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-2的制备方式具体包括：

8、在反应温度为50～60℃、反应溶剂为水、缚酸剂为碳酸钠的条件下，向化合物-1中加入盐酸羟胺，保温4～6h，制得化合物-2；其中，溶剂水与环戊酮的质量比为(5～7):1，盐酸羟胺与环戊酮的摩尔比为(1.1～1.3):1，盐酸羟胺与碳酸钠的摩尔比为2:1。

9、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-3的制备方式具体包括：

10、在反应温度为30～35℃的条件下，向化合物-2中加入三氯化磷溶液，保温4～6h，使化合物-2在三氯化磷的作用下发生贝克曼重排反应，制得化合物-3；其中，三氯化磷溶液的溶剂为甲基叔丁基醚，三氯化磷溶液中的三氯化磷与甲基叔丁基醚的质量比为1:(8～12)，三氯化磷的质量为环戊酮的4～6％。

11、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-4的制备方式具体包括：

12、在回流条件下，向化合物-3中加入氢氧化钠，反应3～4h，使化合物-3在氢氧化钠的作用下脱除氯化氢，制得化合物-4；其中，所述氢氧化钠与环戊酮的摩尔比为(2.1～2.3):1。

13、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-5的制备方式具体包括：

14、在反应温度为10～15℃、反应溶剂为二甲苯的条件下，向化合物-4中加入乙炔钠，保温0.5～1.5h，制得化合物-5；其中，溶剂二甲苯与化合物-4的质量比为(3～5):1，乙炔钠与化合物-4的摩尔比为(1～1.1):1。

15、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-6的制备方式具体包括：

16、在反应温度为-20～-15℃、催化剂为六水合氯化镍的条件下，向化合物-5中加入甲醇和硼氢化钠，保温2～3h，制得化合物-6；其中，甲醇与化合物-4的质量比为(1～2):1，六水合氯化镍与化合物-4的摩尔比为(0.04～0.06):1，硼氢化钠与化合物-4的摩尔比为(2～2.2):1。

17、在本发明的一个或多个实施方式中，所述化合物-7的制备方式具体包括：

18、在回流条件下，向化合物-6中加入一甲胺盐酸盐的水溶液，保温1.5～2.5h，制得化合物-7；其中，一甲胺盐酸盐与化合物-4的摩尔比为(1～2):1。

19、在本发明的一个或多个实施方式中，所述盐酸倍他司汀粗品的制备方式具体包括：

20、在反应温度为20～30℃的条件下，向化合物-7中通入氯化氢气体，使反应液的ph值小于2后，保温搅拌1～2h，制得盐酸倍他司汀粗品。

21、在本发明的一个或多个实施方式中，所述方法还包括以下制备路径：

22、

23、其中，无水乙醇和丙酮的质量之和为盐酸倍他司汀粗品的4～6倍，无水乙醇和丙酮的质量比为3:1，在制备盐酸倍他司汀精制品的过程中，温度条件为回流3～4h，再以0.2～0.4℃/min的速度降温至5～10℃后，保温搅拌2h。

24、与现有技术相比，本发明提供的盐酸倍他司汀的制备方法，通过选用环戊酮作为起始物料，通过贝克曼重排反应和乙炔钠的加成反应，直接在环戊酮的基础上构建盐酸倍他司汀的吡啶环，避免使用多聚甲醛或甲醛的反应，能够减少副产物的生成，提高反应的选择性、收率和纯度。同时，该制备方法使用较为温和的反应条件，反应安全性较高。

技术特征：

1.一种盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，包括以下合成路径：

2.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-1的制备方式具体包括：

3.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-2的制备方式具体包括：

4.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-3的制备方式具体包括：

5.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-4的制备方式具体包括：

6.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-5的制备方式具体包括：

7.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-6的制备方式具体包括：

8.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述化合物-7的制备方式具体包括：

9.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述盐酸倍他司汀粗品的制备方式具体包括：

10.如权利要求1所述的盐酸倍他司汀的制备方法，其特征在于，所述方法还包括以下制备路径：

技术总结
本发明公开了一种盐酸倍他司汀的制备方法，该盐酸倍他司汀的制备方法包括以下合成路径：，。本发明提供的盐酸倍他司汀的制备方法，通过选用环戊酮作为起始物料，通过贝克曼重排反应和乙炔钠的加成反应，直接在环戊酮的基础上构建盐酸倍他司汀的吡啶环，避免使用多聚甲醛或甲醛的反应，能够减少副产物的生成，提高反应的选择性、收率和纯度。同时，该制备方法使用较为温和的反应条件，反应安全性较高。

技术研发人员：王开,徐波
受保护的技术使用者：上海佰利源医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12