一种地屈孕酮中间体及其制备方法与流程

本发明涉及一种地屈孕酮中间体及其制备方法，属于药物和化学。

背景技术：

1、地屈孕酮(dydrogesterone，cas：152-62-5)，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，又称去氢孕酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产，以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(duphaston，地屈孕酮片)和芬吗通(femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。与天然孕激素(如黄体酮)相比，由于6,7位烯的存在和9,10位相反构型，在消化吸收和代谢过程中稳定，不易被破坏，可用于口服，且没有常见激素的副作用。地屈孕酮分子结构式如下：

2、

3、专利cn110198949b报道了一种全合成的方法制备地屈孕酮的方案，但是该方案中的起始原料需要多步合成，且会使用到剧毒试剂丙烯腈，整体路线效率比较低，不利于工业放大，反应式如下：

4、

5、专利wo2018109622报道了采用黄体酮为原料经过9步合成地屈孕酮，工艺中采用多步氧化还原反应及贵金属催化剂，总收率低于5％，不适合工业化生产。

6、

7、专利cn110818760b报道了以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化等步骤得到地屈孕酮。该路线的关键步骤在于两次光照反应，两步光照反应的收率只有30％左右，且所需设备复杂，不适于工业化生产。

8、

9、文献recueil des travaux chimiques des pays-bas(1971),90:27-32报道了以黄体酮为原料，通过乙二醇对双酮的保护、溴化、脱溴、高压汞灯光照再重排得到地屈孕酮的路线。这条路线中乙二醇的保护收率比较低(32-67％the journal oforganicchemistry,1952,vol.17,p.1369,1373)，溴化和脱溴也存在很多的异构导致两步收率比较低(49％)，在关键的光照步骤收率也仅仅为22％，不利于工业化生产。

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11、专利cn114957369b报道了如下制备地屈孕酮的路线，该路线经过光化学、生物发酵、双键转移、氧化、烯胺化、氧化6步得到最终产物。路线中光化学和生物发酵两步收率仅达7％，导致整条路线收率较低，不利于工业放大，反应式如下：

12、

13、专利cn114957372b报道了如下制备地屈孕酮的路线，该路线经过光化学、氧化、双键转移、水解、氧化、烯胺化、氧化7步得到最终产物。路线中光化学收率在加滤光剂的情况下仅达24.5％，不加滤光剂收率仅9％，收率较低，不利于工业放大，反应式如下：

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15、目前地屈孕酮的合成主要有两个思路，1)采用9,10位构型与地屈孕酮相同的孕甾烷类化合物为底物，构建20位羰基，存在的问题是步骤长，操作复杂，导致最终产率低；2)通过光反应构建9,10位构型，其中难点是双键移位构建5,7-二烯和光反应过程，存在的问题是5,7-二烯不易实现或者原子经济性差，光反应收率不高等。

16、因此，目前急需要开发一种新的地屈孕酮的制备方法。

技术实现思路

1、为了解决上述报道中存在的技术问题，本发明提供了一种合成地屈孕酮的新方法，以及新的地屈孕酮中间体及其制备方法。

2、为克服现有技术缺陷，实现商业化放大生产要求，本发明采用以下优选技术方案：

3、本发明第一方面提供一种式5化合物的制备方法，反应式如下所示：

4、

5、包括如下步骤：

6、(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；

7、(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；

8、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯等中的一种或多种；

9、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)式3化合物与无机碱的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.5～3)；

10、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；

11、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)的有机溶剂的体积用量(ml)为式3化合物质量用量(g)的2～10倍，优选为4～6倍；

12、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应的温度为15～45℃；

13、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应的反应时间为1～5h；

14、作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)水解反应反应完全后，过滤滤除无机碱(例如碳酸钾)，滤液减压浓缩，剩余物溶于水，稀盐酸调ph至5-6，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物4。

15、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应包含式4化合物，在醚类溶剂或腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，还原剂存在下反应；

16、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝、硼烷等中的一种或多种；

17、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)式4化合物与还原剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.1～2)；

18、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类选自四氢呋喃、乙醚一种或组合；

19、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的腈类溶剂选自乙腈；

20、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇一种或组合；

21、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(ml)为式4化合物质量用量(g)的1～10倍，优选为3～5倍；

22、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(ml)为醇类溶剂的体积用量(ml)的1～10倍，优选为1～3倍；

23、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应的反应温度为-20～10℃，优选为-15～0℃；

24、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)还原反应的反应时间为5～18h，优选为10～15h；

25、作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，随后缓慢滴加冰醋酸，析出的固体后，抽滤，用水淋洗滤饼；可选择性地再将滤饼溶于二氯甲烷中，用水和饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，剩余物溶于甲醇，减压蒸馏，待剩余混合物体积至1/6～1/3，放于0～5℃析晶，抽滤，选择性地使用冷甲醇洗涤，滤饼55-60℃鼓风烘干，得到化合物5。

26、本发明第二方面提供一种式6化合物的制备方法，反应式如下所示：

27、

28、包括如下步骤：

29、(1)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；

30、(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；

31、(3)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物。

32、包括以下方法：

33、步骤(1)和(2)的制备方法引用上述第一方面所有技术方案。

34、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应，包含式5化合物，在有机溶剂中，led灯和高压汞灯的光源的照射下，碱存在下进行光化学反应，使c-10位的甲基由β构型翻转为α构型；

35、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)所述光化学反应分两个阶段进行，第一阶段在200-300nm波长范围的led灯照射下发生开环，第二阶段在300-400nm波长范围的高压汞灯下发生闭环；优选第一阶段led灯照射下发生开环的主波长为254nm，第二阶段高压汞灯灯下发生闭环的主波长为365nm；

36、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应的第一阶段或第二阶段的反应时间为5～15h，优选8～12h；

37、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氧六环、乙腈中的一种或几种；

38、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应的温度为0～40℃，优选5～25℃；

39、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺、吡啶、三甲基吡啶等中的一种或多种；

40、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)的碱的体积用量(ml)为有机溶剂的体积用量(l)的2～10倍，优选为4～6倍；

41、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中有机溶剂的体积用量(l)为式6化合物质量用量(g)的0.1～0.5倍，优选为0.2～0.3倍；

42、作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)光化学反应反应完成后，将反应液减压蒸干溶剂，然后加入乙醇，配制成质量浓度为2.3％至3％的悬浮液，过滤，将得到的澄清溶液置入5℃以下析晶6小时，过滤，得到固体化合物6。

43、本发明第三方面提供一种式3化合物的制备方法，反应式如下所示：

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45、将式2化合物，在乙酰氯和乙酸酐存在下，进行双键转移反应得到式3化合物；

46、作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应式2化合物与乙酰氯的摩尔质量比为1：(1～10)，优选1：(1.1～5)，例如1：4.4；

47、作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应乙酸酐的体积用量(ml)为式2化合物质量用量(g)的3～10倍，优选为4～8倍；

48、作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应的反应温度为30～80℃，优选40～60℃；

49、作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应的反应时间为5～20小时，优选为6～15小时，再优选8～12小时；

50、作为本发明的进一步改进，所述双键转移反应反应完成后，反应液冷至室温，反应液在75℃左右减压浓缩，放置室温后滴加甲醇，再加入丙酮，减压旋去溶剂，剩余物再次溶于丙酮，减压浓缩至混合物体积至1/3～1/2，放于0～5℃析晶，2小时后过滤，洗涤，滤饼55-60℃烘干，得化合物3。

51、本发明第四方面提供一种新关键中间体式3化合物，结构如下：

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53、本发明第五方面提供所述式3化合物在制备地屈孕酮或者其中间体中的应用，具体一种地屈孕酮的制备方法，包含步骤如下：

54、

55、包括如下步骤：

56、(1)将式2化合物，在乙酰氯和乙酸酐存在下，进行双键转移反应得到式3化合物；

57、(2)将式3化合物，在有机溶剂和无机碱存在下，进行水解反应得到式4化合物；

58、(3)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物；

59、(4)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物；

60、(5)将式6化合物在有机溶剂中，四甲基哌啶氧化物(tempo)、溴化钾和次氯酸钠体系条件下进行氧化反应得到式7化合物；

61、(6)将式7化合物在有机溶剂中，叔丁基对苯二酚、盐酸乙醇中进行双键转移反应得到地屈孕酮。

62、包括以下方法：

63、步骤(1)～(4)的制备方法引用上述第一、二、三方面所有技术方案。

64、作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)氧化反应，包含如下步骤：将化合物7溶于二氯甲烷中，加入四甲基哌啶氧化物(tempo)和溴化钾，保持0～5℃搅拌，于该温度下滴加7.5％次氯酸钠水溶液，加完后搅拌30分钟。

65、作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)氧化反应反应完成后，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，有机相用饱和硫代硫酸钠和3％稀盐酸水各洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中(体积比3:1)，0～5℃析晶1小时，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼在55～60℃鼓风烘干，得到式7化合物。

66、作为本发明的进一步改进，所述步骤(6)双键转移反应，包含如下步骤：将化合物8溶于二氯甲烷中，加入叔丁基对苯二酚，搅拌，氮气保护下，于0～10℃将质量分数35％盐酸乙醇溶液滴入，滴完后，保持0～10℃下反应2小时。

67、作为本发明的进一步改进，所述步骤(6)双键转移反应反应完成后，加去离子水淬灭反应，有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性，有机相浓缩，再用乙醇溶解，浓缩，反复1～3次，再浓缩至约混合物体积至1/3～1/2，放于-20℃析晶并冷冻2小时，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时，过滤，用正庚烷洗涤，滤饼在55-60℃鼓风烘干，得到地屈孕酮。

68、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

69、本技术以廉价易得的黄体酮为起始原料，经氧化、双键移位、酯水解、还原、构型转换、氧化、双键移位得到地屈孕酮；具有合成路线简短、成本低、纯化简单，收率高、避免有毒试剂的使用等优点；易于实现工业化大生产。

70、本技术化合物4和化合物5制备的两步摩尔收率70％，现有技术两个羰基同时还原收率仅60％，不同底物碳酸钾水解收率最高也仅85％；本技术相对于现有技术有明显技术优势。

71、本技术重复湖南科瑞生物制药cn112608361b实施例无水氯化钙、吡啶+硼氢化钠条件，收率也仅53.8％，因为该条件并不适用本技术底物，难以获得技术优势。

72、化合物7光反应，现有技术不另外添加抗氧化剂、促进光反应剂、微反应器、滤光等，光反应均不足收率30％，本技术收率达到39％，收率提高9％。