Hirsutine生物碱衍生物及其制备方法和应用

本发明属于医药，尤其涉及一种hirsutine生物碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、流感病毒引起的呼吸道感染，通常表现为季节性流行病和间歇性大流行，不仅严重影响着公众健康，而且给国家和社会带来沉重的经济负担，目前我国批准用于临床的抗流感病毒药物包括两种离子通道抑制剂：金刚烷胺和金刚乙胺，及两种神经氨酸酶抑制剂：口服型奥司他韦和吸入型扎那米韦。但多数流感病毒对金刚烷胺和奥司他韦产生了不同程度的耐药性。最近，fda批准了靶向病毒聚合酶的baloxavir marboxil。然而，临床仍然关注其疗效、耐药性和成本。因此，开发和储备新机制、新靶点、新结构的抗流感病毒药物具有重要意义。

2、hirsutine是于1965年从mitragyna hirsuta中分离得到的一种棒状花型单萜类吲哚生物碱，具有强大的中枢抑制与血管扩张作用。此外takayama等人(1997)在体外首次描述了hirsutine及其合成衍生物对甲型流感病毒的抑制作用。他们发现，hirsutine抑制了a型流感病毒(h3n2)的复制，si为(cc50/ec50)＝58.8。kai zhu所在课题组及hiromitsu所在课题组设计合成的hirsutine衍生物，通过保留其四环母体结构，并在侧链引入不同的取代基团分别得到了具有良好降压和抗病毒活性的化合物。我们在hirsutine结构基础上，保留了四环母体，在c-20位上进行结构改造，以寻求活性更强，毒性更低，更具成药性的抗病毒候选化合物。

技术实现思路

1、本发明提出一种hirsutine生物碱衍生物及其制备方法和在制备抗病毒药物中的应用，可用于制备预防或治疗病毒感染的药物。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种具有式(i)所示结构的化合物和药学上可接受的盐形式：

3、

4、式中r选自以下所述基团之一：其中r5为o-nhco、m-nhco、p-nhco、o-nhch2、m-nhch2、p-nhch2；或n＝1，2，3，4，5；或其中n＝1，2，3，4，5，r6为h或ch3；或或或nh。式中r1在苯环上任意位置取代且选自以下所述基团之一：ch3、ch2ch3、f、cl、br、cn。式中r2、r3、r4中有一个取代基为h，剩下的两个取代基可以相同也可以不同，选自h、ch3、och3、f、no2、cf3、nh2、oh；或r4为h，r2和r3为通过c、o、n、s原子形成饱和或不饱和五元或六元环如下所述基团之一：

5、所述的药学上可接受的盐，是指上述化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、或精氨酸(3)其它的盐，包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，铵盐或水溶性的胺盐(如n-甲基葡糖胺盐)、低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐(比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)，或其它常规的“前体药物”的形式。

6、本发明所述的hirsutine生物碱衍生物可通过下面的方法制得，其包括以下步骤：

7、首先，将hirsutine母核部分吲哚环上含有或不含取代基的1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-羧酸乙酯，在thf：h2o为1：2的反应溶液中，经5倍当量的氢氧化锂水解，通过2n盐酸调节ph为3左右，得到吲哚环上含有或不含取代基的1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-羧酸盐酸盐；然后与胺类化合物以hatu为缩合剂在摩尔比1：1.5条件下缩合形成酰胺化合物及发明中r为nh的hirsutine生物碱衍生物；酰胺化合物与连有羧基、酰氯基团或亚甲基溴基团的取代苯类化合物在摩尔比1：1.5条件下进行缩合得到发明中除了r为nh的hirsutine生物碱衍生物。

8、所需的吲哚环上含有或不含取代基的1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-羧酸乙酯具有式(ii)所示结构式，且可按已知的方法制备。

9、

10、式中r1在苯环上任意位置取代且选自以下所述基团之一：ch3、ch2ch3、f、cl、br、cn。

11、本发明提供了一类具有抗病毒作用的hirsutine生物碱衍生物及其制备方法、活性测试方法和应用。经实验证明，本发明涉及到的hirsutine生物碱衍生物对流感病毒具有强的抗病毒作用，并且具有较低的细胞毒性，符合抗病毒药物高效低毒的特点，可用于制备抗病毒药物。

技术特征：

1.hirsutine生物碱衍生物，其特征在于，具有式(i)所示结构式：

2.根据权利要求1任一项所述的hirsutine生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述吲哚环上含有或不含取代基的1，4，6，7，12，12b-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-3-羧酸乙酯具有式(ii)所示结构式：

4.如权利要求1所述的hirsutine生物碱衍生物在用于制备预防和/或治疗病毒感染药物中的用途。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述病毒感染选自于甲型流感病毒感染和乙型流感病毒感染。

技术总结
本发明提供了一种Hirsutine生物碱衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，该Hirsutine生物碱衍生物，具有式(I)所示结构式：本发明还提供了Hirsutine生物碱衍生物具体的制备方法。本发明经实验证明，本发明涉及的部分Hirsutine生物碱衍生物对流感病毒(H1N1)具有强的抑制作用，可用于制备预防或治疗流感病毒感染的药物。

技术研发人员：尹瑞娟,江涛,刘璐,刘洋,张凯
受保护的技术使用者：中国海洋大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10