本芴醇杂质、其制备方法及应用与流程

本发明涉及药物化学，特别涉及一种本芴醇杂质、其制备方法及应用。

背景技术：

1、原料药质量是药品质量控制的关键和源头，其中，药品的不良反应除与其本身固有的生物活性有关外，往往还与其中的杂质相关，而从杂质来源看，完全出去药品中的杂质基本不可能，有时也没必要，更合理的方案是控制杂质在安全合理的范围之内，因此，药物杂质研究与控制事关药品的临床安全性，是保证药品安全的关键要素和风险控制的重要体现，因而成为原料药质量控制的关键环节之一，在药品研发中具有重要地位。

2、本芴醇(benflumetol)是我国创制的甲氟喹类新药，对间日疟有性体和无性体有明显的杀灭作用，对间日疟有良好的防止作用。青蒿素类药物是抗疟疾的首选药物，但自2008年以来关于耐药性的报道时有出现。为抑制青蒿素类药物耐药性的发展，世界卫生组织主张禁止使用青蒿素类药物的单一疗法，而应该进行联合用药，而蒿甲醚-本芴醇复方制剂是治疗疟疾的首选药物。与蒿甲醚配伍，二者抗疟作用可以互补，本芴醇杀虫彻底，作用持久，但控制症状缓慢，而蒿甲醚速效，但复燃率高。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种本芴醇杂质、其制备方法及应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种本芴醇杂质，其具有如下式i所示的化学结构式：

3、

4、本发明还提供一种如上所述的本芴醇杂质的制备方法，包括以下步骤：

5、s1、将本芴醇和有机溶剂混合后，在第一温度下，分批加入或滴加氧化剂，然后在第二温度下反应至原料反应完全，所述第一温度低于第二温度；

6、s2、原料本芴醇反应完全后，使反应液淬灭，并用无机碱水溶液调节反应液至碱性，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得本芴醇杂质粗品；

7、s3、将步骤s2得到本芴醇杂质粗品打浆纯化，得到本芴醇杂质纯品。

8、优选的是，所述步骤s1中的所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸、冰醋酸、三氟乙酸中的至少一种；

9、所述有机溶剂的用量为本芴醇质量的4-14倍。

10、优选的是，所述步骤s1中所用的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸中的至少一种；

11、所述氧化剂的用量为本芴醇质量的1.1～2.5倍。

12、优选的是，所述第一温度为0-5℃，所述第二温度为5-25℃；步骤s1中在第二温度下反应的时间为2-8h。

13、优选的是，所述步骤s2中用来使反应液淬灭的溶液为饱和亚硫酸钠、饱和亚硫酸氢钠、饱和硫代硫酸钠水溶液中的一种或几种；

14、用来使反应液淬灭的溶液的量满足：使淬灭后的反应体系用淀粉碘化钾试纸检测无氧化性。

15、优选的是，所述步骤s2中的无机碱水溶液中的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；

16、所述步骤s2中的用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、正丁醇中的至少一种。

17、优选的是，所述步骤s3中所用的打浆溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚，甲苯中的至少一种；

18、所述步骤s3中，打浆溶剂的体积为本芴醇杂质粗品的质量的3-15倍，打浆溶剂的体积单位为ml，本芴醇杂质粗品的质量单位为g。

19、优选的是，所述步骤s3具体为：

20、向本芴醇粗品中加入打浆溶剂，在25-85℃搅拌打浆2-8h，然后降温至5-15温度，抽滤，收集滤饼，烘干，得到本芴醇杂质纯品。

21、本发明还提供一种如上所述的本芴醇杂质的应用，其作为对照品应用于本芴醇原料药的质量控制。

22、本发明的有益效果是：

23、本发明提供了一种全新的本芴醇杂质，并提供了该杂质的制备方法及其应用，本发明提供的新杂质可以为本芴醇的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的标准参考，从而保证本芴醇的临床应用更加的安全、有效；

24、本发明提供了一种本芴醇杂质的制备方法，该制备方法操作简单、不需要耗费大量的试剂，制备成本低，获得的杂质纯度高，质量好，为本芴醇进行杂质限度制定以及其它安全、有效性问题提供技术支持；

25、本发明提供的本芴醇杂质能够作为对照品应用于本芴醇原料药的质量控制，可提高本芴醇原料药的安全性、有效性和可靠性。

技术特征：

1.一种本芴醇杂质，其特征在于，其具有如下式i所示的化学结构式：

2.一种如权利要求1所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中的所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲酸、冰醋酸、三氟乙酸中的至少一种；

4.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中所用的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸中的至少一种；

5.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述第一温度为0-5℃，所述第二温度为5-25℃；步骤s1中在第二温度下反应的时间为2-8h。

6.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中用来使反应液淬灭的溶液为饱和亚硫酸钠、饱和亚硫酸氢钠、饱和硫代硫酸钠水溶液中的一种或几种；

7.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中的无机碱水溶液中的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；

8.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中所用的打浆溶剂为正己烷，正庚烷，石油醚，甲苯中的至少一种；

9.根据权利要求2所述的本芴醇杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤s3具体为：

10.一种如权利要求1所述的本芴醇杂质的应用，其特征在于，其作为对照品应用于本芴醇原料药的质量控制。

技术总结
本发明公开了一种本芴醇杂质、其制备方法及应用，该本芴醇杂质具有如下式I所示的化学结构式：本发明提供了一种全新的本芴醇杂质，并提供了该杂质的制备方法及其应用，本发明提供的新杂质可以为本芴醇的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的标准参考，从而保证本芴醇的临床应用更加的安全、有效；本发明还提供了一种本芴醇杂质的制备方法，该制备方法操作简单、不需要耗费大量的试剂，制备成本低，获得的杂质纯度高，质量好，为本芴醇进行杂质限度制定以及其它安全、有效性问题提供技术支持。本发明提供的本芴醇杂质能够作为对照品应用于本芴醇原料药的质量控制，可提高本芴醇原料药的安全性、有效性和可靠性。

技术研发人员：彭学东,张梅,赵金召
受保护的技术使用者：苏州满元生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27