一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途与流程

本技术涉及药物，具体涉及一类氘代稠环化合物以及其作为活性成分的组合物，以及该类化合物及其组合物用于制备治疗或预防失眠药物的用途。

背景技术：

1、失眠是一种常见的睡眠障碍疾病，会对人体的胃肠系统、心脏系统、神经系统造成明显的影响，长期失眠会导致免疫功能下降，出现各种疾病，对社会和患者的日常生活有极大影响。

2、奈莫雷生是一种食欲素受体拮抗剂，2022年01月07日，美国fda批准了idorsiapharmaceuticals ltd的奈莫雷生(daridorexant，act-541468，dora，nemorexant)，商品名：剂型：薄膜衣片，用于以难于睡眠和/或睡眠维持困难为特征的成人患者的治疗。于2022年4月29日，奈莫雷生在欧盟获准上市。

3、奈莫雷生的推荐剂量为25毫克至50毫克,每晚一次，睡前30分钟内口服，在计划醒来前至少剩余7小时。如果在餐后服用，入睡时间可能会延迟。最常见的不良反应是头痛和嗜睡或疲劳。

4、相比较同类的苏活雷生和莱博雷生，奈莫雷生的生物利用度偏低，且食物对其吸收有一定影响，本发明人基于大量的研究发现一类分子可显著提高生物利用度，且给药不受食物影响，有望进一步降低给药剂量，降低副作用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种新型稠环化合物及其组合物，具有镇痛和睡眠改善的作用。

2、本发明另一方面提供的化合物可克服现有技术的不足，在生物体内具有较高的体内暴露量，提示生物利用度提高；快速吸收，预期会快速起效；消除速度更快，其半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低；给药后不受食物影响；具有更好的睡眠改善的作用，有望进一步降低给药剂量并降低副作用。

3、本发明提供一种具有式(i)的稠环化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物及药学上可接受的盐；

4、

5、式(i)中，ra和rf各自独立地选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；

6、rb、rc、rd、re、rg各自独立地选自氢或氘；且ra、rb、rc、rd、re、rg和rf中至少有一个氘原子；

7、r选自

8、r1、r2各自独立地选自氢、甲基；

9、r3选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；

10、r4、r5各自独立地选自氢，或一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基，或r4、r5相连成环。

11、在本发明的实施方案中，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；

12、在一些实施方案中，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基；优选地，ra选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；

13、在一些实施方案中，ra为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。

14、在本发明的实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；

15、在本发明的实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；

16、在一些实施方案中，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的下列基团：c1-3烷基；优选地，rf选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的甲基；

17、在一些实施方案中，rf为氘代的下列基团：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基。

18、在本发明的实施方案中，rb、rc、rd、re、rg各自独立地选自氢或氘。

19、在本发明的实施方案中，ra、rb、rc、rd、re、rg和rf中至少有一个氘原子。

20、在本发明的实施方案中，r选自

21、在一些的实施方案中，r为其中，

22、在一些具体的实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基；优选地，r1、r2均为氢；

23、在一些具体的实施方案中，r3选自下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；优选的，r3选自c1-3烷基、c1-3烷氧基；

24、在一些具体的实施方案中，r3选自一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：c1-8烷基、c1-8烷氧基；优选的，r3选自氘代的c1-3烷基、氘代的c1-3烷氧基。

25、在一些的实施方案中，r选自其中，

26、在一些具体的实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基；优选地，r1、r2均为氢；

27、在一些具体的实施方案中，r4为氢，r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基；优选的，r4为氢，r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-3烷基；

28、在一些具体的实施方案中，r4和r5选自一个或多个氢原子被氘取代或不取代的c1-8烷基；

29、在一些具体的实施方案中，r4、r5相连成五元环、六元环或七元环。

30、本发明提供的化合物，其具有以下结构：

31、

32、

33、另一方面，在一些实施方案中，本发明提供了包含上述化合物，或其溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、外消旋混合物、药学上可接受的盐以及惰性载体的药物组合物。

34、所述的组合物，可施用的组合物形式包括：注射剂、散剂、喷剂、吸入剂、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、胶糖剂、粉剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、贴剂、栓剂、悬浮液、糖浆剂。

35、所述的组合物，其中的活性成分占有治疗需求的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量。

36、在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物可用于在制备治疗和/或预防相关疾病或病症药物中的用途。

37、所述的相关疾病或病症包括神经病理性疼痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部脏器疼痛、头痛、失眠、认知能力减退、食欲功能紊乱、情绪功能紊乱、日落综合征、阿尔茨海默症。

38、一种治疗疾病或病症的方法包括将治疗有效量的所述的化合物或所述的组合物给予有治疗需求的个体。

39、本发明化合物在生物体内具有较高体内暴露量，提示生物利用度提高，有望进一步降低给药剂量并降低副作用。药代研究表明本发明化合物快速吸收，预期会快速起效。

40、已知对于用于睡眠改善的药物，其成瘾性和嗜睡风险至关重要，而半衰期越长，风险越大。本发明化合物消除速度更快，其半衰期更短，成瘾性和嗜睡风险更低。

41、此外本发明化合物在给药后不受食物影响；体内药效研究表明本发明化合物具有更好的睡眠改善的作用。

42、本发明中，为使各技术人员更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。

43、“c1-8烷基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊基、甲基戊烷基、2-甲基已烷基、异辛烷、环戊基、环己基等。

44、“c1-8烷氧基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团在任意合理的位置插入-oh、或-o-基团的基团。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基丙基、(s)-(+)-1-甲氧基-2-丙基、1-丙氧基-2-丙基、乙二醇单丁基等。

45、“c1-3烷基”是指碳原子数1～3的烃基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。

46、“c1-3烷氧基”是指碳原子数1～3的烃基基团在任意合理的位置插入-oh、或-o-基团的基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

47、“c3-6环烷基”是指碳原子数3～6个的饱和或不饱和脂肪环烃基，包括但不限于“环丙基、环丁基、环戍基、环己基、甲基环戊基等。

48、本发明化合物具有一个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物，同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物。

49、本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化选自n-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的n-氧化物衍生物作选自本发明化合物的一部分。

50、本发明所述的“化合物及其盐”指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。

51、本发明所述的“惰性载体”是指有助于个体服用或吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、崩解剂、填充剂、调味剂、润滑剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、稳定剂、乳化剂、着色剂、淀粉、糖精钠、纤维素等。

52、本发明所述的“疾病或病症”是指神经病理性疼痛、关节疼痛、手术后疼痛、产科疼痛、带状疱疹疼痛、痛风、关节退变疼痛、椎间盘源性疼痛、三叉神经痛、顽固性头痛、肿瘤疼痛、心绞痛、特发性胸腹痛、口腔疼痛、面部疼痛、内部器官疼痛等。

53、本发明所述的“疾病或病症”同时包括失眠、阿尔茨海默症、日落综合征、帕金森氏病、记忆力减退、注意力不集中、智力障碍、成瘾性等。

54、本发明所述的“组合物”是指包含特定量的本发明提供的化合物，或者由特定量的本发明提供的化合物通过直接或间接手段得到的任何产品。

55、本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防本发明的化合物所述的疾病或症状。联合使用可以有更显著的疗效。

56、本发明的化合物占有治疗需求的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量，更优地占有治疗需求的个体体重的0.1mg～0.5g的单位剂量。