一种沙库巴曲关键中间体的制备方法与流程

本发明属于医药中间体合成，具体涉及一种沙库巴曲关键中间体(2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法。

背景技术：

1、脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲(sacubitril)，化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：

2、

3、复方制剂沙库巴曲缬沙坦钠片(entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，可用于高血压和心力衰竭的治疗。其有效降低慢性心力衰竭(nyhaⅱ～ⅳ级)患者因心衰而住院和死亡的风险。

4、沙库巴曲关键中间体氨基为boc保护基时，(2r,4s)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸(cas:1012341-50-2)，结构式如下：

5、

6、目前化合物ⅰ的工艺主要是按照wo2008031567a1、wo2014032627a1合成路线制备。以4-溴联苯作为联苯引入试剂，通过格氏反应，与s-环氧氯丙烷形成联苯类化合物，再通过光延反应(mitsunobu反应)形成手性氨基类醇。将此醇氧化形成醛基后，维蒂希反应(witting反应)形成烯键，并水解酯基。运用金属加氢催化得到产品(2r,4s)-5-([1，1联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，本方法路线步骤长，总收率低，合成成本较高。其反应式如下所示：

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8、专利wo2008083967a3公开以l-焦谷氨酸为起始原料，通过缩合形成酰胺键后，用联苯类格式试剂对底物构筑联苯基团。之后通过还原及氨基保护后，在五环羰基α位手性选择形成甲基，再经过脱保护、开环、boc氨基保护后形成产品(2r，4s)-5-([l，1-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，该方法反应条件需要低温，反应收率低，成本较高。其反应式如下所示：

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10、综上所述，现有报道的制备工艺中，沙库巴曲关键手性中间体i的制备，因反应条件苛刻、合成路线长、收率低、生产成本高、操作繁琐而不利于工业化生产。因此，有必要开发出关键手性中间体i更简便、经济和便于工业化的生产路线，工业上具有重要意义。

技术实现思路

1、本技术为解决现有技术存在制备沙库巴曲中间体路线冗长、收率低、手性异构体纯度低、和成本高等问题，开发了一种新的沙库巴曲中间体合成路线。该路线操作简单，反应收率较高，避免使用成本较高的催化剂和配体，产物手性纯度高，适合于工业化推广应用。

2、本技术第一方面提供式ⅲ化合物的制备方法，包括将式ⅳ化合物与式v化合物，在cux作用下进行开环反应，其反应式如下所示：

3、

4、其中，x和x1分别独立选自cl、br、i；

5、作为本技术的进一步的改进，所述式ⅳ化合物与式v化合物的摩尔比为1:(1～5)，例如1:(1～3)；

6、作为本技术的进一步的改进，所述ⅳ化合物与cux的摩尔比为1:(0.03～0.3)，例如1:(0.03～0.2)，再例如1:0.045；

7、作为本技术的进一步的改进，所述式v化合物1,1’-联苯-4-甲基卤化镁可选自1,1’-联苯-4-甲基氯化镁、1,1’-联苯-4-甲基溴化镁或1,1’-联苯-4-甲基碘化镁中的任意一种，例如1,1’-联苯-4-甲基溴化镁；

8、作为本技术的进一步的改进，所述cux选自cui、cubr、cucl中的任意一种，例如cui；

9、作为本技术的进一步的改进，所述开环反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醚类、芳香烃类中的至少一种，所述醚类为环戊基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚或苯甲醚中的任意一种，所述芳香烃类为甲苯或二甲苯中任意一种；

10、作为本技术的进一步改进，所述有机溶剂的体积用量(ml)是式ⅳ化合物质量用量(g)的1～10倍，例如5～8倍；在本技术的一些具体实施方式中，所述有机溶剂的体积用量(ml)是式ⅳ化合物质量用量(g)的5倍；

11、作为本技术的进一步改进，所述开环反应温度为-30～0℃，例如-25～-15℃；所述反应时间为1～24h，例如1～12h；在本技术的一些具体实施方式中，所述反应温度为-25～-15℃，反应时间为1h；

12、在本技术的一些具体实施方式中，提供式ⅲ化合物的制备方法，包括：

13、1)在惰性氛围下，加入溴乙烷、镁屑，45～55℃滴加约1/20部分量4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液，确认引发后，继续保持45～55℃滴加剩余量约总量19/20的4-溴甲基联苯的四氢呋喃溶液；

14、2)滴加完成后继续搅拌反应1小时，降温至-15～-25℃，加入碘化亚铜，继续滴加化合物ⅳ的四氢呋喃溶液，滴加完后进行-15～-25℃保温搅拌1小时制备得到式ⅲ化合物。

15、作为本技术的进一步改进，所述开环反应通过简单分离得到式ⅲ化合物；

16、本技术未对分离步骤特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本发明的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和过滤等。在分离步骤中用到的溶剂可以采用本领域已知的常规溶剂。

17、在本技术的一些具体实施方式中，可选择性将式ⅲ化合物进行后处理，包括开环反应反应完成后，将反应液缓慢倒入稀盐酸中，10～30℃搅拌0.5h。然后在反应瓶中加入乙酸乙酯萃取，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩至1/5～1/2体积，降温至0～10℃抽滤、干燥后得到化合物iii固体。

18、本技术的联苯化合物由现有技术常规的制备方法得到，例如所述的1,1’-联苯-4-甲基溴化镁参考期刊文献(journal of the american chemical society(2017),139(37),13126-13140)的方法制备得到或本发明实施例1得到。

19、本技术第二方面提供式i化合物的制备方法，包括将本技术第一方面制备得到式ⅲ化合物作为原料，经过不对称还原胺化反应和上氨基保护基反应得到式i化合物；

20、

21、r为氨基保护基，例如叔丁氧羰基，苄氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、苄基、烯丙氧羰基中的任意一种；

22、作为本技术的进一步改进，在手性钌催化剂作用下，化合物iii与氨源和氢气条件下，经过不对称还原胺化反应下得到式ii化合物，

23、作为本技术的进一步改进，所述氨源选自氨气、氨水、氨气溶液、醋酸铵、甲酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵中的一种或多种；

24、作为本技术的进一步改进，所述氨源选自氨气溶液时，可以是氨气的甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环、乙酸乙酯溶液中的任意一种(例如氨甲醇溶液，氨甲醇溶液摩尔浓度为4mol/l～7mol/l)；

25、所述化合物iii与氨源的摩尔比为1:1～20；

26、作为本技术的进一步改进，所述手性钌催化剂例如ru(oac)2[(s)-meo-biphep]或(s)-ru(oac)2(binap)；

27、作为本技术的进一步改进，所述式ⅲ化合物与钌催化剂的摩尔比选自1:0.0001～0.001；例如1:0.0003～0.001，再例如1:0.00035；

28、作为本技术的进一步改进，所述氢气压力范围选自0.5～10mpa，优选1.5～2.5mpa；

29、作为本技术的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应温度选自45～70℃，例如55～65℃；

30、作为本技术的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应时间选自12～48h，例如48h；

31、作为本技术的进一步改进，所述不对称还原胺化的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种，例如甲醇；

32、作为本技术的进一步改进，所述不对称还原胺化反应完成后，可选择性地将反应液冷却至室温，氮气置换后，滴加氯化氢甲醇溶液至ph＝2～3，搅拌1h，降温至0～10℃过滤，洗涤，干燥，得到化合物固体盐酸盐。

33、作为本技术的进一步改进，上氨基保护基反应可通过保护基需要选择合理的反应条件进行；例如化合物ii或其盐，在碱作用下，与氨基保护基试剂反应。

34、作为本技术的进一步改进，所述上氨基保护基反应中，化合物ii或盐与氨基保护基试剂的摩尔比为1:1～1.2；反应温度为50～60℃；反应时间为2～12h；

35、作为本技术的进一步改进，所述上氨基保护基反应的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或其任意组合，例如甲醇和水。

36、作为本技术的进一步改进，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的任意一种，例如二异丙基乙基胺；无机碱选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、和水合氢氧化锂中的一种或多种，例如氢氧化钠；

37、作为本技术的进一步改进，所述反应中化合物ii与碱的摩尔比为1:1.1～5，例如1：2；

38、在本技术的一些具体实施方式中，例如r为boc保护基，当r为boc氨基保护基，氨基保护基试剂选自二碳酸二叔丁酯，本发明提供式ia化合物的制备方法，包含：

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40、将化合物ii盐酸盐，加入甲醇和水，然后加入碱(例如氢氧化钠)，控制50～60℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴完继续保温(例如2小时)，蒸馏浓缩，过滤，减压干燥，得到式ia化合物。

41、本技术第三方面提供沙库巴曲(sacubitril)的制备方法，包括本发明第一方面所述制备方法得到式ⅲ化合物，再由式ⅲ化合物制备得到沙库巴曲。

42、本技术第四方面提供沙库巴曲(sacubitril)的制备方法，包括本发明第二方面所述制备方法得到式i化合物，再由式i化合物制备得到沙库巴曲。

43、与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：

44、(1)本发明通过手性原料式ⅳ化合物直接引入手性2-甲基戊酸基团，反应路线短，节省时间，同时提高了手性异构体纯度，后处理操作简便。

45、(2)本发明优化了工艺，操作简单，原料可及性高，显著降低成本，适合工业化生产。

46、(3)本发明人意料地发现，补充加入tbuxphos配体等物质，产物难以分离，增加了配体和底物的分离难度；本发明在不特殊引入三苯基膦或xphos等配体物质，能达到高收率、高质量的开环化合物；本发明开环反应收率达到73％，能很好避免生成其他位置开环杂质。

47、(4)本发明人还意料地发现，开环反应加入cux类催化剂，转化率和反应速率均明显提升，不加入cux类催化剂开环反应的反应速率明显降低，转化率不足。