一种手性反式-N-BOC-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，尤其涉及一种收率高的手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法。

背景技术：

1、反式的手性1-氨基环戊烷-3-甲酸是核苷类似物逆转录酶抑制剂的关键片段，也是很多新型抗癌药物的关键片段，常规制备方法采用如下步骤：

2、

3、其中第三步差化过程制备分离反式目标物，存在分离过程困难，制备分离昂贵的问题，无法实现工业化生产，为反式手性1-氨基环戊烷-3-甲酸的大规模应用造成了阻碍。因此，如何提供一种收率高、制备方法简单、成本低且光学纯度高的反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，尤其提供一种收率高的手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法。本发明提供的制备方法相比现有技术，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、(1)将(1r,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊-2-烯甲酸与甲醇混合酯化，得到化合物1；

5、(2)将化合物1与碱、二碳酸二叔丁酯混合反应，得到化合物2；

6、(3)将化合物2与碳酸钾混合反应，得到化合物3；

7、(4)将化合物3与硼氢化钠、催化剂混合反应，得到化合物4；

8、(5)将化合物4与碱混合水解，得到所述手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸。

9、反应流程如下：

10、

11、上述方法通过采用双键迁移、再进行还原的方式，有效避免了现有技术中的差化过程造成的分离困难问题，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。

12、优选地，步骤(1)所述反应的温度为10-80℃，时间为2-8h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

13、优选地，步骤(2)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

14、优选地，步骤(3)所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

15、优选地，步骤(3)所述反应的温度为50-80℃，时间为8-15h，其中温度可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

16、优选地，步骤(4)所述催化剂包括l-焦谷氨酸、l-脯氨酸、l-丙氨酸或l-羟脯氨酸中任意一种或至少两种的组合，优选l-焦谷氨酸。

17、上述特定催化剂能够有效催化反应生成目标手性产物，同时选择特定催化剂，能够进一步提高产品的光学纯度。

18、优选地，步骤(4)所述化合物3与催化剂、硼氢化钠的摩尔比为1:(0.3-0.5):(1-5)，其中，催化剂的份数可以是0.3、0.35、0.4、0.45或0.5等，硼氢化钠的份数可以是1、2、3、4或5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

19、优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h，其中温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

20、优选地，步骤(5)所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合。

21、优选地，步骤(5)所述化合物4与碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

22、优选地，步骤(5)所述反应的温度为-10～5℃，时间为2-5h，其中温度可以是-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

23、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

24、本发明提供了一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，通过采用双键迁移、再进行还原的方式，有效避免了现有技术中的差化过程造成的分离困难问题，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种手性反式-n-boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为10-80℃，时间为2-8h。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物2与碳酸钾的摩尔比为1:(1.5-2.5)。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为50-80℃，时间为8-15h。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述催化剂包括l-焦谷氨酸、l-脯氨酸、l-丙氨酸或l-羟脯氨酸中任意一种或至少两种的组合，优选l-焦谷氨酸。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物3与催化剂、硼氢化钠的摩尔比为1:(0.3-0.5):(1-5)。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述反应的温度为10-30℃，时间为8-16h。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述化合物4与碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)；

技术总结
本发明提供了一种手性反式‑N‑BOC‑1‑氨基环戊烷‑3‑甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将(1R,4S)‑4‑((叔丁氧基羰基)氨基)环戊‑2‑烯甲酸与甲醇混合酯化，得到化合物1；(2)将化合物1与碱、二碳酸二叔丁酯混合反应，得到化合物2；(3)将化合物2与碳酸钾混合反应，得到化合物3；(4)将化合物3与硼氢化钠、催化剂混合反应，得到化合物4；(5)将化合物4与碱混合水解，得到所述手性反式‑N‑BOC‑1‑氨基环戊烷‑3‑甲酸。本发明提供的制备方法相比现有技术，反应步骤、工序明显减少，整体过程更加简单，总收率更高，大幅降低了生产成本，适合工业化生产。

技术研发人员：史曼曼,翟志扬,袁心康,吴天俊
受保护的技术使用者：上海馨远医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27