一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法与流程

本发明涉及一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，属于药物中间体制备领域。

背景技术：

1、达比加群酯是一种新一代口服抗凝药物，化学名称为3-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基氨基]丙酸乙酯，是由德国勃林格殷格翰公司开发，并于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月获得美国食品和药物管理局（fda）批准，2013年2月在中国获批，达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂（dtis），通过抑制凝血酶的活性来发挥抗凝作用，与传统的抗凝药物相比，达比加群酯具有更强的抗凝效果，并且较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。

2、在专利cn105481831b中，公开了以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料与碘甲烷在低温下反应制得3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，将3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯与n-2吡啶-b-丙氨酸乙酯在有机溶剂和惰性气体中反应制得3-[4甲胺基-3-甲氧基-n-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯，再与2-(4-氰基苯基氨基)乙酰胺在催化剂作用下制得成品3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，该方案中环合反应发生在后期，难以保证转化率，容易生成副产物，因此需要重结晶去除杂质后才能得到纯度较高的成品，其制备路线如下：

3、

4、从上述文献中可以看出其共同存在的缺点是产物收率较低、生成杂质多，目前亟需寻找一种产物收率高、副产物生成少的制备方法。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，解决的问题是减少副产物生成，提高产物收率的制备方法。

2、本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，所述达比加群酯的中间体化合物为式1化合物，其化学结构式如下：

3、

4、所述式4化合物为制备式1化合物的重要中间化合物，其化学结构式如下：

5、

6、其中，r基为-cho、-oh、-cooh、-cox、-chx2等，其中x为卤素，具体的可选用cl、br、i，当r基为-cho时，式3化合物与式2化合物结构相同；

7、所述式1化合物的制备方法包括：

8、s1：将起始原料式5化合物溶于有机溶剂，加热后与乙酸衍生物或酰氯衍生物反应生成式4化合物；

9、s2：式4化合物在碱性溶液中经氧化剂催化发生氧化反应或还原反应生成式3化合物，当式4化合物中r基为-cho时结构与式3化合物相同，可略过s2步骤的反应；

10、s3：将式3化合物与3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯在卤代试剂催化下进行反应生成式2化合物；

11、s4：将式2化合物与对氨基苯腈在弱酸环境中进行合成与还原反应，得到最终产物式1化合物。

12、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s1中，所述步骤s1中，所述乙酸衍生物可选用乙醛酸、乙醇酸、草酸等。作为最优选，选用乙醛酸作为反应催化物时，能够免去s2步骤的氧化反应。

13、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述酰氯衍生物可选用二氯乙酰氯、草酰氯等。作为最优选，优先选用二氯乙酰氯参与反应。

14、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s1中，有机溶剂可选用乙酸乙酯、乙酸丁酯或四氢呋喃等。作为最优选，选用乙酸乙酯的溶剂效果与反应稳定性较好。

15、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s1中，加热后反应温度为60~70℃。作为最优选，反应温度为65℃时，反应效率较高。

16、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s1中，反应时间80~120min。作为最优选，反应温度为65℃时反应120min，反应收率较大。

17、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s2中，所述碱性溶液可选用吡啶-dmso或三乙胺-dmso等溶液。作为最优选，选用吡啶-dmso作为碱性溶液加入反应体系中，能够有效催化反应进行。

18、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s2中，催化剂可选用高碘酸钠、二氧化锰、锌汞齐等。作为最优选，氧化反应选用高碘酸钠作为反应催化剂时，能够提高催化效率，减少反应时间，还原反应选用锌汞齐。

19、在上述达比加群酯的中间体化合物及其合成方法中，作为优选，所述步骤s3中，所述卤代试剂可选用氯化亚砜、二溴亚砜、三氯化磷或五氯化磷等其中一种。作为最优选，选用二溴亚砜时反应操作难度较低。

20、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

21、1.本发明方案中，以4-氨基-4甲基氨基苯甲酸和3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯为原料合成达比加群酯中间体，路线简单，原料易得，适于工业生产；

22、2.本发明方案中，通过使用乙醛酸等反应催化物于原料进行反应，得到的产物便于后续反应，并且条件温和，收率高纯度高，操作方便，适于工业化生产。

技术特征：

1.一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于，所述达比加群酯的中间体化合物为式1化合物，其化学结构式如下：

2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s1中，所述乙酸衍生物可选用乙醛酸、乙醇酸、草酸等。

3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述酰氯衍生物可选用二氯乙酰氯、草酰氯等。

4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s1中，有机溶剂可选用乙酸乙酯、乙酸丁酯或四氢呋喃等。

5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s1中，加热后反应温度为60~70℃。

6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s1中，反应时间80~120min。

7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s2中，所述碱性溶液可选用吡啶-dmso或三乙胺-dmso等溶液。

8.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s2中，催化剂可选用高碘酸钠、二氧化锰、锌汞齐等。

9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，其特征在于：所述步骤s3中，所述卤代试剂可选用氯化亚砜、二溴亚砜、三氯化磷或五氯化磷等其中一种。

技术总结
本发明涉及一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决提高产物收率的问题，提供一种达比加群酯的中间体化合物及其合成方法，该方法包括将起始原料式4化合物溶于有机溶剂，加热后与乙酸衍生物或酰氯衍生物反应生成式3化合物式3化合物在碱性溶液中经氧化剂催化发生氧化反应生成式2化合物将式2化合物与3‑(2‑吡啶氨基)丙酸乙酯在卤代试剂催化下进行反应生成式1化合物，将式2化合物与对氨基苯腈在弱酸环境中进行合成与还原反应，得到最终产物式1化合物；本发明整体上具有产物收率高、副产物生成少的优点。

技术研发人员：尹强,万新强,张磊,张光明,刘振兴,王付全
受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17