一种非奈利酮的制备方法及其在组合物中的应用与流程

本发明属于医药合成领域，具体为一种非奈利酮的制备方法。

背景技术：

1、非奈利酮是第三代强效、高选择性非甾体盐皮质激素受体（mra）拮抗剂，与螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）相比，对mr有更高的选择性和更强的亲和力，能够阻断醛固酮导致的mr 过度激活产生的有害影响。在上皮组织（如肾脏）和非上皮组织（如心脏和血管）中，非奈利酮可阻断mr介导的钠重吸收和mr过度活化。mr 过度活化被认为是导致纤维化和炎症的原因。非奈利酮对mr有很高的效力和选择性，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体没有相关的亲和力。

2、非奈利酮用于2型糖尿病相关慢性肾病的成人患者，减少患者持续性肾小球过滤率（egfr）下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死和心力衰竭的风险。

3、糖尿病发病率分别为11%（全球）、12%（中国），而2 型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，其中，30-40%病人会发展成为慢性肾病，因此，2 型糖尿病相关慢性肾病的发病率大约在3-4%，市场前景较好。

4、2022年6月29日，国家药品监督管理局批准拜耳公司申报的1类创新药非奈利酮片（商品名：可申达/kerendia）上市，其化学结构式为：

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6、目前国内外有文献和专利报道非奈利酮有多种的制备方法，较为典型的方法如下：

7、现有技术1 拜耳公司的化合物专利cn101641352(wo2008104306)报道的合成路线如下：

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9、该路线以4-甲酰基-3-甲氧基苄腈与乙酰乙酸氰基乙酯进行缩合反应，再进行关环反应，醚化反应，水解反应，氨化反应，最后拆分得到非奈利酮，该路线在最后一步用手性柱进行分离，成本高，工业化生产难度大，原料药成本较高。

10、现有技术2 拜耳公司的专利cn107849043(wo2017032673) 报道的合成路线如下：

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12、该路线以4-甲酰基-3-甲氧基苄腈与3-氧代丁酰胺进行缩合反应，再进行关环反应，醚化反应，最后拆分得到非奈利酮，该路线也是最后一步进行手性柱拆分，手性柱拆分只能得到一半的产物，经济性较差，原料药成本较高。

13、现有技术3 拜耳公司的专利cn112041318(wo2019206909) 报道的合成路线如下：

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15、该路线是用(+)二苯甲酰酒石酸对非萘利酮外消旋体进行成盐拆分，得到非奈利酮的(+)二苯甲酰酒石酸盐，再用碱进行游离得到非奈利酮。

16、综上所述，上述路线都是最后一步进行手性柱拆分或者拆分剂成盐拆分，最后一步拆分损失一半的产物，经济性较差，所以需要寻找工业上可行、总收率高，生产成本低和得到产品纯度较高的制备方法。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中非奈利酮合成路线长，总收率低，拆分繁琐，生产成本高，不利于工业化大生产等缺点，提供了一种非奈利酮的制备方法，该方法路线短，在中间体进行拆分后再继续往后面反应，生产成本低，后处理简单，产品纯度高，适合工业化大生产。

2、为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明以市售的sm1为起始原料与4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶sm2进行缩合反应得到中间体1，中间体1进行氨解反应得到中间体2，再进行拆分得到中间体3，最后进行醚化反应得到非奈利酮，其路线如下：

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5、本发明提供一种非奈利酮中间体1的制备方法，起始物料sm1与起始物料sm2进行环合反应得到中间体1，

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7、本发明中，步骤1所述的非奈利酮中间体1的制备方法，可以采用本领域中这类环合反应的常规条件，优选以下反应条件：

8、非奈利酮中间体1的备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇或正丙醇；

9、非奈利酮中间体1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的sm1的体积质量比优选范围1ml/g～20ml/g，进一步优选12ml/g～17ml/g，例如15ml/g；

10、非奈利酮中间体1的制备方法中，所述的sm1与所述的sm2的摩尔数比优选范围1～1.5，进一步优选1～1.2，例如1.1；

11、非奈利酮中间体1的制备方法中，所述的反应温度优选范围70℃～100℃，进一步优选80℃～100℃；

12、非奈利酮中间体1的制备方法中，所述的环合反应时间采用hplc进行监控，以sm1反应完全为反应终点，优选1h～36h，优选24h～30h；

13、非奈利酮中间体1的制备方法中优选以下后处理步骤，反应完成后，降温，析晶，过滤，洗涤得到所述的非奈利酮中间体1，所述的降温优选降至温度20～30℃，所述的析晶温度优选0～10℃，所述的析晶时间优选2h～6h，所述的洗涤溶剂优选甲醇或乙醇。

14、本发明中，步骤2所述的非奈利酮中间体2的制备方法，用氨水进行氨解反应得到中间体2

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16、本发明中，所述的非奈利酮中间体2的制备方法，用氨水进行氨解反应得到中间体2，优选以下反应条件：

17、非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂优选环醚类溶剂；所述的环醚类溶剂优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃；

18、非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的中间体1的体积质量比优选范围5ml/g～15ml/g，进一步优选8ml/g～12ml/g，例如10ml/g；

19、非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的中间体1与所述的氨水的摩尔数比优选范围2～5，进一步优选2～4，例如3；

20、非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的反应温度优选范围30℃～60℃，进一步优选40℃～50℃；

21、非奈利酮中间体2的制备方法中，所述的氨解反应时间采用hplc进行监控，以中间体1反应完全为反应终点，优选5h～10h，优选6h～8h；

22、非奈利酮中间体2的制备方法中优选以下后处理步骤，反应完成后，减压挥干溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取分层，得到有机层，干燥，减压旋干得到所述的非奈利酮中间体2。

23、本发明中，步骤3所述的非奈利酮中间体3的制备方法，用二苯甲酰-d-酒石酸进行拆分得到中间体3

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25、本发明中，所述的非奈利酮中间体3的制备方法，二苯甲酰-d-酒石酸进行拆分得到中间体3，优选以下反应条件：

26、非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂优选甲醇、95%乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃，进一步优选95%乙醇或甲醇；

27、非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的中间体2的体积质量比优选范围15ml/g～25ml/g，进一步优选15ml/g～20ml/g，例如16ml/g；

28、非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的二苯甲酰-d-酒石酸与所述的中间体2摩尔数比优选范围0.5～0.6，进一步优选0.50～0.55；

29、非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的反应温度优选范围55℃～75℃，进一步优选65℃～75℃；

30、非奈利酮中间体3的制备方法中，所述的拆分时间优选范围3h～6h，进一步优选4h～5h；

31、非奈利酮中间体3的制备方法中，用无机碱来除去成盐的拆分剂二苯甲酰-d-酒石酸，所述的无机碱优选为为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾，进一步优选磷酸钠或磷酸钾；

32、非奈利酮中间体3的制备方法中，游离拆分剂所述的溶剂优选为90%甲醇、50%乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃，进一步优选50%乙醇或90%甲醇；

33、非奈利酮中间体3的制备方法中优选以下后处理步骤，拆分反应完成后，冷却至10-15℃搅拌2h，过滤，得到滤饼，滤饼溶于溶剂中，在40-50℃条件下，加入碱溶液调节ph=7-8，维持温度40-50℃继续搅拌2h，然后降温至10-15℃搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤二次，干燥，得到中间体3。

34、本发明中，步骤4所述的非奈利酮的制备方法，中间体3与原乙酸三乙酯进行醚化得到非奈利酮

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36、本发明中，所述的非奈利酮的制备方法，中间体3与原乙酸三乙酯进行醚化得到非奈利酮，优选以下反应条件：

37、非奈利酮的制备方法中，所述的有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺（dmf），n,n-二甲基乙酰胺(dmac)，进一步优选n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；

38、非奈利酮的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的中间体3的体积质量比优选范围6ml/g～9ml/g，进一步优选5ml/g～8ml/g，例如6ml/g；

39、非奈利酮的制备方法中，所述的原乙酸三乙酯与所述的中间体3摩尔数比优选范围1.2～2.0，进一步优选1.5～2.0；

40、非奈利酮的制备方法中，所述的反应温度优选范围100℃～120℃，进一步优选110℃～115℃；

41、非奈利酮的制备方法中， 所述反应中加入硫酸的量优选为中间体3重量的10%-20%，进一步优选为10%-15%；

42、非奈利酮制备方法中优选以下后处理步骤，反应完成后，冷却至20-30℃搅拌，加入水，继续搅拌1h，冷却至0-5℃搅拌2h，过滤，得到滤饼，滤饼用水洗两次，干燥，得到非萘利酮。

43、本发明步骤较短，操作方便，利于大生产。

44、本发明制备过程中条件温和，较以往的制备工艺，能够显著降低生产成本。

45、本发明的有益效果：本发明提供了一种非奈利酮的制备方法，与现有工艺技术相比，生产成本低，原料易得，操作简单，收率较高，产生杂质少，产品纯度高等特点，制备得到的非奈利酮纯度＞99.8%。