一种盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ及其制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸米安色林的新晶型ⅰ及其制备方法。

背景技术：

1、盐酸米安色林(mianserin hydrochloride)是新一代四环类化合物，临床上主要具有镇静以及抗抑郁的作用。由荷兰欧加农(organon)公司研发并与1985年上市。其抗抑郁作用可与目前已有的各种抗抑郁药相媲美，但在治疗剂量时抗胆碱能的副作用极低，对心血管系统也无明显影响，长期使用不损伤心肌收缩力和心肌内传导，具有广泛药物相容性。

2、查询国家食品药品监督管理局网站数据库，盐酸米安色林仅有山东仁和堂药业有限公司生产，批准文号为国药准字h20010440，执行标准为ws1-(x-247)-2004z-2021。

3、盐酸米安色林化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-α]氮杂盐酸盐，分子式为c18h20n2·hcl，cas号为：21535-47-7，结构式如下。

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5、本品的合成制备路线如下所示，以苯甲醛、乙醇胺为起始物料，经多步反应制得粗品，粗品经盐酸-乙酸乙酯精制，得终产品。

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7、精制过程如下所示：

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9、现有的精制工艺下，一部分产品为混晶或无晶型，或者其纯化转晶工艺使用有机溶剂，有机溶剂的回收处理消耗大量的人力、物力极易产生环境污染和职业伤害。且按照现有方法制备的盐酸米安色林产品中，会存在杂质超出相关指导原则的规定的情况，且产品大多为无晶型，给药效和加工带来一定的不稳定性。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种盐酸米安色林一水合物的新晶型ⅰ，该晶型ⅰ具有稳定性高、纯度高、杂质少的特点，且制备工艺简单，无需使用有机溶剂，有效节省人力物力且避免了环境污染。

2、本发明采用了以下技术方案来实现上述目的：

3、一种盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ，所述的一水合物新晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征吸收峰。

4、上述一水合物新晶型ⅰ具有如附图1所示的x-射线粉末衍射峰图谱。

5、进一步的，上述一水合物新晶型ⅰ，其差示扫描量热法分析在134.77±3℃、270.66±3℃、289.60±3℃和323.86±3℃具有热吸收峰。

6、本发明提供上述盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ的制备方法，主要包括以下步骤：

7、向盐酸米安色林中加入纯化水，搅拌升温至90-95℃使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至0-10℃，搅拌30-50min析出晶体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在室温25℃下自然干燥12-18h，即得新晶型ⅰ。

8、其中盐酸米安色林与水的质量-体积比为1:(8-10)，g/ml。

9、本发明提供上述一水合物新晶型ⅰ的用途，即其可用于制备抗抑郁药物。

10、本发明还提供了一种药物组合物，该组合物由上述一水合物新晶型ⅰ和药用辅料制备而成。

11、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

12、1.本发明所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ纯度高，可达99.5％以上，杂质含量低，单个杂质含量最大不超过0.1％。

13、2.本发明的所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ晶型单一，其溶出、药效等加工特性相较于传统的混晶或无晶型更加稳定。

14、3.本发明的转晶工艺中不适用任何的有机溶剂，不引入杂质，绿色环保，在大批量生产中，对操作人员更加友好，避免接触大量的有机溶剂，安全系数较高。

15、4.本发明制备方法中盐酸米安色林转晶工艺中采用水作为溶剂，克服了传统盐酸米安色林转晶工艺中不使用水的技术偏见。

16、5.本发明所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ的回收率明显高于现有纯化转晶工艺所得产品。

技术特征：

1.一种盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ，其特征在于，所述的新晶型ⅰ的x-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征吸收峰，2θ值精确度为±0.2。

2.如权利要求1所述的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ，其特征在于，所述新晶型ⅰ采用差示扫描量热法分析，在134.77±3℃、270.66±3℃、289.60±3℃和323.86±3℃具有热吸收峰。

3.一种如权利要求1或2所述的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，盐酸米安色林与水的质量-体积比为1:(8-10)，g/ml。

5.一种如权利要求1或2所述的盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ在制备抗抑郁药物中的用途。

6.一种药物组合物，由权利要求1或2所述的盐酸米安色林新晶型ⅰ和药用辅料制备而成。

技术总结
本发明涉及一种盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ及其制备方法，属于药物化学领域。本发明所述盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的X‑射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征峰。本发明中盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的制备方法中无需使用有机溶剂，且得到的晶型单一，其溶出、药效等加工特性相较于传统的混晶或无晶型更加稳定。

技术研发人员：林凡儒,聂昌盛,孙永喜,毛颖,刘建杰,徐平田
受保护的技术使用者：仁和堂药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31