一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的MyL-1化合物及其制备方法和应用

本发明属于有机物合成，具体涉及一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、哺乳动物神经系统的完整性对于实现神经元之间和神经元内部的正确信息传递是必要的，这一过程严重依赖髓鞘形成，即形成富含脂质的物质(鞘磷脂)来隔离神经元轴突，认知和运动技能的进化与从婴儿期到成熟期髓鞘的成功形成和发育密切相关。髓鞘的丧失也称为脱髓鞘，可直接导致神经元电脉冲速度的快速下降，这是神经退行性性疾病和遗传性脱髓鞘疾病的标志，了解髓鞘的超微结构，特别是其在发育过程中的动态，对神经科学和临床诊断具有重要意义。

2、目前最常用的观察髓鞘结构的技术是电子显微镜，它可以达到纳米级的分辨率，然而电子显微镜的缺点是难以定量测量大规模图像以及三维图像，且存在信息延时将增加工作负载。目前超分辨率纳米显微镜领域的最新进展，如受激发射损耗、结构照明显微镜和随机光学重建显微镜，使得在体内水平上观察髓鞘的超微结构成为可能。用于髓鞘结构的商业化探针极为罕见，而且这些商用探针都不适合具有高灵敏度的超分辨率纳米显微镜。现有的研究通常采用染色髓鞘碱性蛋白的间接方法来观察髓鞘的结构，无法髓鞘三维结构进行观察。综上所述，理想的髓鞘标记探针应结合对实质组织鞘磷脂的高特异性和对强激光照射的高弹性，从而实现在超分辨率纳米显微镜下重建髓鞘的三维超微结构。

技术实现思路

1、本发明的第一方面在于针对上述技术问题提出一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物，能够以高特异性成功标记脑模型中的髓鞘物质，并且具有优异的光稳定性，可以在受激发射损耗纳米显微镜下直接显示髓鞘超微结构。

2、本发明的第二方面在于提供了上述用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物的制备方法。

3、本发明的第三方面在于提供了上述方法制备得到的用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物。

4、本发明的第四方面在于还提供了上述myl-1化合物在生物监测中的应用。

5、具体地，本发明所提供的用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物具有式(1)所示结构；

6、

7、式(1)中，r1和r2各自独立地为c0-c4的亚烷基。

8、在一种优选的实施方式中，所述myl-1化合物的制备方法包括将具有式(2)所示结构的4-[双[2-(乙酰氧基)乙基]氨基]苯甲醛和具有式(3)所示结构的o-b-o型bodipy衍生物在催化剂存在下进行缩合反应得到myl-1化合物；

9、

10、式(3)中，r3和r4各自独立地为c1-c5的烷基。

11、在一种优选的实施方式中，所述4-[双[2-(乙酰氧基)乙基]氨基]苯甲醛、o-b-o型bodipy衍生物和催化剂的用量比为(2-2.5)mol:1mol:(40-80)ml。

12、在一种优选的实施方式中，所述缩合反应的温度为60-80℃。

13、在一种优选的实施方式中，所述缩合反应的时间为10-12h。

14、在一种优选的实施方式中，所述o-b-o型bodipy衍生物由具有式(4)所示结构的烷基二酮化合物与三氟化硼乙醚反应得到；

15、

16、式(4)，r3和r4各自独立地为c1-c5的烷基。

17、在一种优选的实施方式中，所述烷基二酮化合物与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

18、在一种优选的实施方式中，所述反应温度为50～70℃；

19、在一种优选的实施方式中，所述反应时间为5～7h。

20、在一种优选的实施方式中，所述缩合反应的反应条件还包括在脱水剂的存在下进行。

21、在一种优选的实施方式中，所述脱水剂的添加量为1-5ml。

22、在一种优选的实施方式中，所述脱水剂选自硼酸三丁酯、硼酸三乙酯和硼酸三甲酯中的至少一种。

23、在一种优选的实施方式中，所述催化剂选自选自正丁胺、二正丁胺和三乙胺中的至少一种。。

24、本发明的关键在于以o-b-o型bodipy衍生物为原料且在分子末端引入柔性酯基团，由此得到的myl-1化合物，能够以高特异性成功标记脑模型中的髓鞘物质，并且具有优异的光稳定性，可以在受激发射损耗纳米显微镜下构建髓鞘超微结构。同时myl-1化合物具有良好的空间分辨率，可以在超分辨显微镜下实现三维成像。综上所述，myl-1化合物可以直接可视化脑组织中的髓鞘结构，为直接和非侵入性地研究和理解髓鞘形成的复杂过程开辟了新的途径，为纳米级神经成像领域的进一步发展提供了道路。

技术特征：

1.一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物，其特征在于，所述myl-1化合物具有式(1)所示结构；

2.一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将具有式(2)所示结构的4-[双[2-(乙酰氧基)乙基]氨基]苯甲醛和具有式(3)所示结构的o-b-o型bodipy衍生物在催化剂存在下进行缩合反应得到myl-1化合物；

3.根据权利要求2所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述4-[双[2-(乙酰氧基)乙基]氨基]苯甲醛、o-b-o型bodipy衍生物和催化剂的用量比为(2-2.5)mol:1mol:(40-80)ml。

4.根据权利要求2所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为60-80℃；优选地，所述缩合反应的时间为10-12h。

5.根据权利要求2所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述o-b-o型bodipy衍生物由具有式(4)所示结构的烷基二酮化合物与三氟化硼乙醚反应得到；

6.根据权利要求5所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述烷基二酮化合物与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:(1.1～1.5)；

7.根据权利要求2所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在脱水剂的存在下进行；

8.根据权利要求2所述的myl-1化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自正丁胺、二正丁胺和三乙胺中的至少一种。

9.由权利要求2-8中任意一项所述的方法制备得到的用于中枢神经系统中髓鞘标记的myl-1化合物。

10.根据权利要求1或9中任意一项所述的myl-1化合物在生物成像中的应用。

技术总结
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种用于中枢神经系统中髓鞘标记的MyL‑1化合物及其制备方法。所述MyL‑1化合物具有式(1)所示结构。本发明的关键在于以O‑B‑O型BODIPY衍生物分子为原料且在分子末端引入柔性酯基团，由此得到的MyL‑1化合物，能够以高特异性成功标记脑模型中的髓鞘物质，并且具有优异的光稳定性和良好的空间分辨率，可以在受激发射损耗纳米显微镜下构建髓鞘超微结构，直接可视化脑组织中的髓鞘结构，为直接和非侵入性地研究和理解髓鞘形成的复杂过程开辟了新的途径。

技术研发人员：田肖和,龚启勇,古塞佩.巴塔利亚,陈君洋,项攀
受保护的技术使用者：四川大学华西厦门医院（四川大学华西医学厦门研究院）
技术研发日：
技术公布日：2024/4/8