一步法精制拉氧头孢钠的方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种一步法精制拉氧头孢钠的方法。

背景技术：

1、拉氧头孢钠，是一种新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，其结构式如式ⅰ所示。拉氧头孢钠对β-内酰胺类酶极为稳定，对革兰氏阳性菌和厌氢菌具有强大的抗菌力，其作用机制是与细胞内膜上的靶位蛋白结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡。拉氧头孢钠在临床上主要用于治疗敏感细菌引起的脑膜炎、菌血症和呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、腹内和子宫内膜感染以及其他妇科感染。

2、

3、由于拉氧头孢钠的工艺步骤繁多，中间产品稳定性极差，拉氧头孢钠在生产中容易出现杂质。所以，在拉氧头孢钠的合成中，拉氧头孢钠粗品的精制步骤非常的重要。本领域对拉氧头孢钠的精制已多有研究，如公开号为gb2153823a的发明专利公开了采用树脂柱处理的方法来纯化拉氧头孢钠，然而该发明使用树脂处理回收率不稳定，低的时候只有70％左右，树脂处理后的大部分单个杂质很难低于0.1％；并且采用树脂柱进行处理时，原料的浓度较低，使得后续增浓、冻干难度变大，操作所使用的时间过长，会使杂质变大，并可能产生新的杂质。

4、公开号为cn101857601b的发明专利公开了一种拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括将不纯的拉氧头孢钠和酸反应调节ph2～2.5，产生不溶的拉氧头孢，过滤干燥后将拉氧头孢溶于乙醚等溶剂，再加入活性炭吸附纯化，室温下搅拌20～30分钟过滤脱碳，再加氢氧化钠和纯化的拉氧头孢反应调节ph8～10生成拉氧头孢钠。然而该提纯方法需两次析出固体干燥，析晶损耗高，有部分产品留在溶剂中导致产品的收率降低；且精制过程分两步进行，多次离心干燥增加操作难度及工时；后面氢氧化钠调碱会破坏产品，降低拉氧头孢钠纯度。

5、公开号为cn102260280a的发明专利公开了一种拉氧头孢钠的制备方法，该发明通过对拉氧头孢酸使用hp-20吸附树脂、纯化水、甲醇依次洗脱，得到精制的拉氧头孢酸。拉氧头孢酸与羧酸钠反应而获得拉氧头孢钠，为了达到临床用药标准，拉氧头孢钠粗品配成0.11％～0.19％的稀溶液过吸附树脂，用甲醇/水或丙酮/水混合液洗脱纯化，减压浓缩洗脱液，用氢氧化钠中和后冷冻干燥得到精制拉氧头孢钠。然而该方法具有较多缺陷：1)为了得到纯度高的拉氧头孢酸，需要进行吸附树脂脱盐纯化处理；2)为了去除洗脱溶剂甲醇(或丙酮)和水，不仅需要低温减压蒸馏回收甲醇或丙酮，而且为了减少拉氧头孢酸的破坏，需要膜浓缩去除水分，既增加了处理步骤，又增加了设备投资；3)拉氧头孢酸在水相用氢氧化钠中和时得到拉氧头孢钠，碱会对拉氧头孢造成破坏，降低拉氧头孢钠的纯度，且拉氧头孢钠易吸潮，将会影响拉氧头孢钠产品质量。

6、因此，亟需寻找新的拉氧头孢钠的精制方法，以得到纯度更高、质量更好的拉氧头孢钠。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种一步法精制拉氧头孢钠的方法，本发明通过拉氧头孢钠溶解液加酸反酸，经多次提取，再脱水脱色后析晶，进而实现拉氧头孢钠的精制提纯，方便简单，一步即可完成所有精制操作。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一步法精制拉氧头孢钠的方法,将拉氧头孢钠粗品依次经过溶解、加酸反酸、提取、脱水、脱色、析晶，制得拉氧头孢钠精制品。

4、进一步，所述方法包括如下步骤：

5、(1)加酸反酸：将拉氧头孢钠粗品溶解后，加酸溶清，静置分液，得到下层水相和上层有机相；

6、(2)提取：以丁酮和乙酸乙酯的混合液作为提取液，以氯化钠水溶液作为洗涤液；对步骤(1)所得下层水相进行提取一次，步骤(1)所得上层有机相经两次洗涤后所得水相各提取一次；最后合并有机相；

7、(3)将步骤(2)所得有机相进行脱水、脱色处理，加入羧酸钠溶液进行析晶，得到拉氧头孢钠精制品。

8、进一步，步骤(1)中，溶解温度为5～10℃；溶剂为乙酸乙酯和纯化水的混合液，其中乙酸乙酯和纯化水的体积比为2-3：1，更优选为9：4。

9、进一步，步骤(1)中，所述拉氧头孢钠粗品和溶剂的质量体积比为1g：10-20ml,优选为1g：13ml。

10、进一步，步骤(1)中，加酸调ph为1-2；所述酸包括有机酸和/或无机酸。

11、作为优选，步骤(1)中，所述酸为盐酸；更优选为浓度为6.6％的盐酸。

12、进一步，步骤(2)具体包括：

13、1)取步骤(1)获得的下层水相，加入所述提取液，搅拌静置分液，保留有机相；

14、2)取步骤(1)获得的上层有机相，加入所述洗涤液，搅拌静置分液，得到水相和有机相；

15、3)将步骤2)所得水相加入步骤1)所得有机相中，搅拌静置分液，保留有机相；

16、4)重复步骤2)至步骤3)，并合并有机相。

17、进一步，所述提取液中，丁酮和乙酸乙酯体积比为1:1-10，更优选为1：2。

18、进一步，所述洗涤液优选为浓度为0.15％的氯化钠水溶液。

19、进一步，步骤(3)中，脱水剂为无水硫酸钠。

20、进一步，步骤(3)中，所述脱色处理包括采用活性炭进行脱色；所述脱色处理中，淋洗液为丁酮和乙酸乙酯的混合液，其中丁酮和乙酸乙酯的体积比为1：1-5，优选为1：1.5。

21、进一步，步骤(3)中，所述羧酸钠溶液包括异辛酸钠溶液、氢氧化钠溶液中的任一种或多种。

22、作为优选，所述羧酸钠溶液为异辛酸钠溶液。

23、进一步，所述析晶包括：加入羧酸钠溶液，养晶1-5h过滤，25-50℃干燥，得拉氧头孢钠精制品。

24、作为优选，养晶时间为1.5-3h；干燥温度为30-40℃。

25、作为优选的实施方案，所述方法包括如下步骤：

26、(1)采用乙酸乙酯和纯化水的混合液作为溶剂，溶解拉氧头孢钠粗品；加盐酸溶清，静置分液，得到下层水相a和上层有机相a；

27、(2)取步骤(1)获得的下层水相加入丁酮和乙酸乙酯的混合液，搅拌静置分液，获得上层有机相b；

28、(3)取步骤(1)获得的上层有机相a，加入氯化钠水溶液，搅拌静置分液，得到下层水相c和上层有机相c；

29、(4)将步骤(3)所得下层水相c加入步骤(2)所得有机相b中，搅拌静置分液，获得上层有机相d；

30、(5)重复步骤(3)至步骤(4)，合并有机相；

31、(6)将步骤(5)合并后的有机相进行脱水、脱色处理后，加入羧酸钠溶液进行析晶，得到精制的拉氧头孢钠。

32、本发明的有益效果在于：

33、1.本发明通过拉氧头孢钠溶解液加酸反酸，经多次提取，再脱水脱色后析晶，进而实现拉氧头孢钠的精制提纯。相对于已知的拉氧头孢钠精制方法，本工艺操作更简便，反应时间更短，所需溶剂设备简单易得，一步完成所有精制操作，不使用其他复杂操作或形成中间产品。

34、2.现有拉氧头孢钠精制方法在精制后部分降解杂质会受到影响，本工艺可有效控制杂质产生，精制后hplc纯度可达到99.5％，摩尔收率达到94％。经本发明纯化可最大化保留收率，得到杂质更少、纯度更高的拉氧头孢钠，优化了产品质量，保障用药安全。

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