一种呋塞米的精制工艺的制作方法

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种呋塞米的精制工艺。

背景技术：

1、呋塞米（furosemide），又名呋喃苯胺酸、速尿，是一种广泛应用于治疗充血性心力衰竭和水肿的袢利尿药，临床上用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、机能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排出。

2、目前呋塞米的主流商业化合成工艺为以2,4-二氯苯甲酸为主要原料，经氯磺化、氨化制得中间体2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，再与糠胺缩合制得呋塞米，如下所示：

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4、由于中间体2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺的缩合反应需在较高温度下进行，如cn201610495908报道的温度130℃-135℃，通常制备出的呋塞米粗品杂质含量较高，如《欧洲药典》报道的杂质a-f：

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7、原研专利us3780067报道了一种呋塞米的制备方法，所述方法中使用2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸与糠胺缩合，缩合反应液直接加水溶解脱色，再加入氯化钠饱和盐析出呋塞米钠盐，呋塞米钠盐再用碳酸氢钠水溶液精制，精制后的呋塞米钠盐溶于水中，经调酸得到呋塞米。该工艺后处理通过补加氯化钠的形式进行盐析，由于呋塞米钠盐在糠胺/水体系中溶解度较高，该盐析工艺重现性不佳，容易导致商业化生产批间差异大。

8、《全国原料药工艺汇编》1980年版，第989-991页报道了速尿（呋塞米）的制备方法：所述方法中使用2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸与糠胺缩合，缩合反应液直接倾入氢氧化钠水溶液中成盐，并经活性炭脱色、过滤，滤液直接用醋酸调节ph析出呋塞米，该工艺未对呋塞米进行任何精制。

9、cn201510682715报道了一种呋塞米的制备方法，所述方法中使用2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸与糠胺缩合制得呋塞米粗品，粗品用有机溶剂和水做混合溶剂、调节ph值至碱性，升温溶解，加活性炭脱色，热过滤并调酸后析出呋塞米，我司技术人员重现此工艺发现因呋塞米粗品中含有大量高温带入的焦油状物质，导致呋塞米无法析出。

10、cn201610495908报道了一种呋塞米的制备方法，所述方法中使用2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸与糠胺在乙二醇中缩合制得呋塞米粗品，反应完毕减压蒸出溶剂和糠胺，再用异丙醇析晶得到呋塞米钠盐，呋塞米钠盐溶于水，活性炭脱色后用冰醋酸调节ph析晶呋塞米。此工艺后处理使用高温蒸馏的方式蒸出溶剂和糠胺，由于溶剂乙二醇沸点197℃，糠胺沸点146℃，蒸馏难度很大，且高温蒸馏过程亦会导致呋塞米进一步降解，导致生产工艺可控性差。

11、cn201911341518报道了一种呋塞米纯化方法，所述方法中使用2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸与糠胺缩合，反应液滴加稀盐酸析出呋塞米粗品，呋塞米粗品加入无机碱溶液中成盐并脱色、精制得到精制的呋塞米钠盐，精制后的呋塞米钠盐溶于水中，经调酸得到呋塞米。该工艺粗品析晶时采用盐酸直接调节ph析出，导致所有杂质一并在粗品中析出，为后续精制带来了巨大的精制压力和工艺可控性风险。cn202111634260在此工艺基础上改善了调酸步骤溶剂，增加有机溶剂/水混合体系析出呋塞米，降低了小极性未知单杂残留风险，但最后一步使用大比例有机溶剂亦会导致残留溶剂风险增大。

技术实现思路

1、为解决现有技术不足，本发明提供一种呋塞米的精制工艺，高效率去除杂质，保证呋塞米原料药质量。

2、拟采用以下方案：

3、本发明提供一种呋塞米的精制工艺，包括以下步骤：

4、s1、呋塞米缩合反应液加入氢氧化钠溶液溶解澄清，用二氯甲烷萃取去除小极性杂质及焦油杂质，取水相，滴加盐酸调节ph析晶得到呋塞米粗品；

5、s2、呋塞米粗品用碳酸钠水溶液成盐并重结晶精制得到呋塞米钠盐；

6、s3、呋塞米钠盐溶于水中，滴加冰乙酸调节ph析晶得到呋塞米原料药。

7、进一步的，步骤s1中，使用二氯甲烷用量为中间体2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸投料量的0.5倍-2倍，盐酸调节ph值为＜1。

8、步骤s2中，使用的碳酸钠水溶液浓度为10%-13%，优选为11%-12%；反应温度为65℃-75℃回流。

9、本发明的有益效果在于：（1）后处理使用萃取的方式去除小极性杂质及焦油杂质，大大保证了缩合反应中小极性杂质、焦油杂质及色素的去除，增强了呋塞米精制工艺的稳健性；（2）通过碳酸钠水溶液成盐并重结晶，可高效率去除呋塞米粗品中的有关物质，保证呋塞米原料药质量。

技术特征：

1.一种呋塞米的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的呋塞米的精制工艺，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的呋塞米的精制工艺，其特征在于，步骤s2中，使用的碳酸钠水溶液浓度为10%-13%。

4.根据权利要求1所述的呋塞米的精制工艺，其特征在于，步骤s2中，使用的碳酸钠水溶液浓度为11%-12%。

技术总结
本发明公开了一种呋塞米的精制工艺，涉及药物合成技术领域，包括呋塞米缩合反应液加入氢氧化钠溶液溶解澄清，用二氯甲烷萃取去除小极性杂质及焦油杂质，取水相，滴加盐酸调节pH析晶得到呋塞米粗品；呋塞米粗品用碳酸钠水溶液成盐并重结晶精制得到呋塞米钠盐；呋塞米钠盐溶于水中，滴加冰乙酸调节pH析晶得到呋塞米原料药。本发明后处理使用萃取的方式去除小极性杂质及焦油杂质，大大保证了缩合反应中小极性杂质、焦油杂质及色素的去除，增强了呋塞米精制工艺的稳健性；通过碳酸钠水溶液成盐并重结晶，可高效率去除呋塞米粗品中的有关物质，保证呋塞米原料药质量。

技术研发人员：冯卫,叶存飞,许战锋,刘海元,区楚洁
受保护的技术使用者：成都瑞尔医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8