一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂、制备方法及应用与流程

本发明涉及一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用，属于医药。

背景技术：

1、传统的恶性肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗。手术治疗虽然是一种较好的方法，但如果不继续进行其他的辅助治疗，对于延长患者生命的效果并不理想；化学治疗可能会有耐药性的产生，产生药物的副作用，常见的有对骨髓的抑制，对肠道功能的抑制等；放射治疗是一种局部治疗，放疗可以抑制肿瘤的生长，但另一方面也会对周围组织产生影响以及造成损伤。分子靶向治疗因特异性强和毒性低等特点成为治疗癌症的新方法。而在化学治疗方面，抑制组蛋白去乙酰化酶已经经过大量研究证明对许多癌症都有相当好的治疗效果。尽管经过了三十多年的研究，现有的临床候选hdac抑制剂仍旧存在药代动力学性质不佳、药效一般、适应症有限等问题，没有完全发挥hdac靶点的联用优势，并且已上市的hdac抑制剂种类较少，所以该靶点仍具有很高的研究价值以及研究空间。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，hdac）于上世纪90年代发现，其在多种蛋白质的氨基酸侧链的翻译后修饰起到重要作用，可以使蛋白质能以多种状态存在并使蛋白质的生物学特性发生明显改变。由于组蛋白去乙酰化酶广泛在多种肿瘤细胞中高度表达，hdac抑制剂可以有效靶向针对肿瘤细胞而不产生明显的毒性作用，与此同时，hdac可以使肿瘤干细胞获得耐药性的过程减缓、程度减小。前列腺癌是世界范围内第二常见的男性肿瘤（次于肺癌），常见病发于大于50岁的成年男性。当前列腺癌未转移时往往可以被治愈，但有约25 %的病例会发生转移，这些患者前期时往往数月甚至数年都无症状出现，使得治疗和诊断更加困难，且最初可以通过剥夺雄性激素的方法治疗，但很容易出现耐药性的问题，导致疾病无法治愈。目前已经有研究开始发掘hdac抑制剂对于前列腺癌患者的帮助。首先，hdac6的过表达与肿瘤细胞的侵袭和转移相关，而在前列腺癌患者中常观察到hdac的过表达，其次hdac在多种肿瘤系统中表现出高水平抑制，已有相当数量的学术研究提供了hdac抑制剂治疗前列腺癌的实验依据，同时hdac抑制剂可解决许多抑制剂的耐药问题，但并没有针对前列腺癌的hdac抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用。

2、本发明通过以下技术方案解决技术问题：本发明所述的咪唑烷二酮类hdac抑制剂，为通式v所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上接受的盐：其中，式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或het；

3、q选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或het；

4、r1为氢、氘、烷基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷氧基烷基、亚甲基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；

5、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；

6、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或het；

7、烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；

8、烷氧基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-9个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；

9、烷氨基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被nh原子团取代；

10、烷氧基烷基如上定义的烷氧基与烷基连接；

11、烯基、炔基为具有1-9个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；

12、芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het ;

13、芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；

14、het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1-4个o、s、n或nh取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基。

15、卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；

16、卤代烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。

17、优选的，本发明进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类hdac抑制剂：式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；

18、q是选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；

19、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；

20、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或het。

21、优选的，本发明进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类hdac抑制剂：式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3是氢、烷基、卤素、烷氧基；

22、q是选自长度为3-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；

23、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；

24、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或het。

25、优选的，所述通式v的抑制剂中，与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。

26、进一步优选为，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代环氧基替代，苯环由氘代苯环替代，芳环由氘代芳环替代。

27、优选的，药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式；其中，药学上可接受的盐为碱性基团，进一步优选为胺基或氨基的无机或有机酸盐类；由母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。

28、优选的，本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，所述酸成盐具体为，与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。

29、优选的，本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。

30、优选的，本发明的咪唑烷二酮类hdac抑制剂中化合物的结构式包括同分异构形式，如对映异构、非对映异构、几何异构或构象异构，具体为含有不对称中心的r、s构型，双键的( z)、( e)异构体，( z)、( e)的构象异构体。

31、优选的，所述抑制剂为以下其中之一：

32、（1）(z)-n-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；

33、（2）(z)-n-羟基-8-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；

34、（3）(z)-n-羟基-6-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷唑-1-基)己酰胺；

35、（4）(z)-n-羟基-5-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酰胺；

36、（5）(z)-n-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；

37、（6）(z)-n-羟基-8-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；

38、（7）(z)-n-羟基-9-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)壬酰胺；

39、（8）(z)-n-羟基-10-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)癸酰胺；

40、（9）(z)-n-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；

41、（10）(z)-n-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；

42、（11）(z)-n-羟基-6-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

43、（12）(z)-n-羟基-6-(4-(3-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

44、（13）(z)-n-羟基-6-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

45、（14）(z)-n-羟基-6-(4-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

46、（15）(z)-n-羟基-6-(4-(4-氟-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

47、（16）(z)-n-羟基-6-(4-(4-氯-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

48、（17）(z)-n-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-甲基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

49、（18）(z)-n-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

50、（19） (z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

51、（20）(z)-n-羟基-6-(4-(萘-1-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

52、（21）(z)-n-羟基-6-(4-(萘-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

53、（22）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

54、（23）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

55、（24）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-4-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

56、（25）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-6-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

57、（26）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-5-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

58、（27）(z)-n-羟基-6-(4-(呋喃-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

59、（28）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(噻吩-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；

60、（29）(z)-n-羟基-6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

61、（30）(z)-n-羟基-6-(4-(苯并呋喃-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

62、（31）(z)-n-羟基-6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

63、（32）(z)-n-羟基-6-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；

64、（33）(z)-n-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；

65、（34）(z)-n-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；

66、（35）(z)-n-羟基-6-(2,5-二氧代-4-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺。

67、上述抑制剂的制法为一，以取代甲醛（a）和海因或取代海因（b）为原料，在丙氨酸的作用下发生knoevenagel缩合反应得到中间体(c)；中间体(c)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(d)；中间体(d)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(e)；中间体(e)与盐酸羟胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：

68、 。

69、上述抑制剂的制法为二，以取代甲醛（a）和海因或取代海因（b）为原料，在丙氨酸的作用下发生knoevenagel缩合反应得到中间体(c)；中间体(c)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(d)；中间体(d)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(e)；中间体(e)与4-氟-1,2-苯二胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：

70、。

71、上述抑制剂的制法还包括，以化合物(f)为原料，与丙二酸环异丙酯发生combes喹啉合成反应得到中间体(g)；中间体(g)与三溴化磷在dmf中发生溴代反应得到中间体(h)；中间体(h)与4-吡啶硼酸发生suzuki偶联反应得到中间体(i)；中间体(i)与氢化铝锂发生还原反应得到中间体(j)；中间体(j)选择性氧化得到关键中间体(k)。中间体(k)经过四步反应得到目标化合物(35)，合成路线如下：

72、。

73、上述咪唑烷二酮类hdac抑制剂在制备用于抑制癌症细胞生长的药物中的应用。

74、本发明基于hdac的抑制活性不强，抗肿瘤作用不足的特点，选择伏立诺他进行进一步结构修饰的先导化合物。确定以咪唑烷二酮为基本骨架结构，通过筛选取代基团，从而带来高效抑制效果。

75、与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：（1）具有高效优异的hdac酶抑制活性；（2）成本低、疗效佳、毒性小，且在合成过程中的中间产物收率高，降低了资源浪费，进而有利于降低成本；（3）抗肿瘤活性显著，使用剂量小。