(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法

本发明涉及有机合成，尤其涉及(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法。

背景技术：

1、氨基酸不仅是生物体内大分子中的重要组成部分，在有机合成医药领域也有着广泛的应用。然而天然存在的氨基酸种类很少，对天然氨基酸进行修饰可以得到一系列的非天然氨基酸。氨基酸中大部分为手性氨基酸，如何获得高光学纯度非天然氨基酸一直以来是有机合成研究中的热点和难点之一。例如手性二羟基异亮氨酸是一种具有三个手性中心的非天然氨基酸，不能通过商业化途径获得。手性二羟基异亮氨酸在环肽毒素等多肽合成中具有重要的应用，然而目前尚未发现有效的方法获得低生产成本且高光学纯度的二羟基异亮氨酸。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法，采用本发明提供的方法制备(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体，产物光学纯度高且生产成本低。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a的制备方法，包括以下步骤：

4、将化合物1进行不对称烯丙基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a；

5、所述化合物1与(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a的结构式依次如式1与式2所示：

6、式1；式2。

7、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'的制备方法，包括以下步骤：

8、按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a；

9、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a进行亚胺水解反应与9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'；

10、所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'的结构式如式2'所示：

11、式2'。

12、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b的制备方法，包括以下步骤：

13、按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a；

14、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a进行不对称双羟基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b；

15、所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b的结构式如式3所示：

16、式3。

17、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c的制备方法，包括以下步骤：

18、按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b；

19、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b进行亚胺水解反应与9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c；

20、所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c的结构式如式4所示：

21、式4。

22、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c的制备方法，包括以下步骤：

23、按照上述技术方案所述的制备方法，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'；

24、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'进行不对称双羟基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c；

25、所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c的结构式如式4所示：

26、式4。

27、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

28、将化合物1进行不对称烯丙基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a；

29、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a进行不对称双羟基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b；

30、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b进行亚胺水解反应与9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c；

31、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c进行乙酰化反应，得到(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d；

32、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d进行叔丁酯水解反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物；

33、所述化合物1、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体b、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d与(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的结构式依次如式1、式2、式3、式4、式5与式6所示：

34、式1；式2；式3；

35、式4；式5；式6。

36、本发明提供了一种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

37、将化合物1进行不对称烯丙基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a；

38、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a进行亚胺水解反应与9-芴甲氧羰基保护反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'；

39、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'进行不对称双羟基化反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c；

40、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c进行乙酰化反应，得到(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d；

41、将所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d进行叔丁酯水解反应，得到所述(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物；

42、所述化合物1、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体a'、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体c、(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体d与(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的结构式依次如式1、式2、式2'、式4、式5与式6所示：

43、式1；式2；式2'；

44、式4；式5；式6。

45、优选地，所述不对称烯丙基化反应所用原料包括3-氯丁烯；所述不对称烯丙基化反应在铑催化剂、铑催化剂配体、铜催化剂、铜催化剂配体与碱试剂存在条件下进行。

46、优选地，所述铑催化剂为[rh(cod)cl]2，所述铜催化剂为cu(ch3cn)4pf6，所述碱试剂为磷酸钾；所述铑催化剂配体与铜催化剂配体的结构式依次如下所示：

47、；。

48、本发明提供了合成(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的中间体，包括具有式2、式2'或式3所示结构的化合物：

49、式2；式2'；式3。

50、有益技术效果：本发明提供了多种(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物中间体的制备方法，在此基础上能够制备得到(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物，产物光学纯度高且生产成本低。具体的，本发明选择甘氨酸衍生物二苯甲酮亚胺甘氨酸叔丁酯（化合物1）作为起始反应原料，便于通过商业化途径购买得到，且其价格低廉，经过不对称烯丙基化和不对称双羟基化反应及保护基引入或脱除等反应实现了(2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的高效不对称合成，产物光学纯度高且收率较高，工艺操作方便，便于实现规模化生产。