本发明属于医药领域，具体涉及一种补铁剂琥珀酸亚铁的低高铁含量制备方法。
背景技术：
0、技术背景
1、铁是人体重要元素之一，参与血红蛋白的合成，在传递氧和参与人体代谢活动中起重要作用。铁为血红蛋白及肌红蛋白的主要组成成分，血红蛋白为红细胞中氧的主要携带者。人体因缺铁而引起的缺铁性贫血和其他缺铁性疾患是世界范围的常见病，尤以婴幼儿发病率最高，缺铁性贫血成为影响青少年发育和人民体质的重要问题之一。口服铁剂用于预防或治疗各种原因引起的缺铁，例如因儿童或婴儿期需铁量增加而食物中供应量不足，或铁吸收障碍者，或妊娠中后期的孕妇以及慢性失血患者等。当人体缺铁时，除血红蛋白合成减少、携氧能力降低外，还出现与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状：如生长迟缓、行动异常、体力不足、粘膜组织变化以及皮肤、指甲病变等。当补充铁剂后，上述症状均能逐渐得以纠正。
2、有机铁和高铁不易被人体吸收，口服补铁药物一般为无机的或小分子有机亚铁盐(单盐或复合物)，如硫酸亚铁、富马酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸铁、琥珀酸亚铁等。琥珀酸亚铁曾载于1973年版英国药典，是上述补铁药中对消化道刺激相对较小，生物利用度相对较高的药物。国内琥珀酸亚铁片于1993年5月20日被国家批准生产。国家药品标准对于琥珀酸亚铁中的高铁含量规定不得过2.0％，制剂则不得过3.0％。琥珀酸亚铁制成制剂后在流通过程中高铁含量也有着不小的增长。因此降低琥珀酸亚铁中的高铁含量对于提高琥珀酸亚铁中铁的吸收和利用，并对延长琥珀酸亚铁制剂的有效期具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是降低琥珀酸亚铁中高铁含量，从而降低琥珀酸亚铁制剂中的高铁含量。本发明提供了一种较低高铁含量的琥珀酸亚铁的适于工业化实施的制备方法，琥珀酸亚铁原料药的高铁含量很低，其总铁含量符合药典标准，且工艺不宜繁复，重现性也好。
2、本发明涉及一种补铁剂琥珀酸亚铁，其结构式如下：
3、
4、本发明提供一种低高铁含量的琥珀酸亚铁的制备方法，其步骤如下
5、a)将七水合硫酸亚铁加入到低含氧量水中，n2保护下升温(优选至50～60℃)搅拌溶解，得到硫酸亚铁溶液；
6、b)将氢氧化钠和一定量的丁二酸加入到低含氧量水中，n2保护下搅拌溶清，得到丁二酸的碱溶液；
7、c)n2保护下将丁二酸的碱溶液升至一定温度，而后将硫酸亚铁溶液滴入，滴毕升至一定温度，搅拌反应一定时间；
8、d)降至一定温度，抽滤，低含氧量水淋洗，之后有机溶剂(含丁二酸)淋洗，真空干燥得到目标化合物琥珀酸亚铁。
9、本发明所述的制备方法，所用七水合硫酸亚铁的高铁含量应在0.1％(w/v)以下。所用低含氧量水的含氧量应在0.5mg/l以下。
10、本发明所述的制备方法，反应步骤b)所述丁二酸用量可在一定的范围变动，其与硫酸亚铁原料用量的摩尔比为0.8:1～1:1,优选比例为0.9:1。
11、本发明所述的制备方法，反应步骤c)所述滴加时温度可以为室温～80℃，优选为50～60℃。
12、本发明所述的制备方法，反应温度为60℃～100℃，优选为90～100℃。
13、本发明所述的制备方法，反应步骤c)所述反应时间可以为1小时至10小时，优选为2h～3h，更加优选的，反应时间为3h
14、本发明所述的制备方法，反应步骤d)所述抽滤温度可以为10℃～40℃，优选为20℃～30℃。
15、本发明所述的制备方法，反应步骤d)淋洗所用有机溶剂为水溶性有机溶剂，可以为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺中的一种或者多种混合，优选为甲醇、乙醇、丙酮，进一步优选为乙醇。
16、本发明所述的制备方法，反应步骤d)淋洗所用有机溶剂含有一定量的丁二酸，含量可以为0.1％～0.5％(w/v)，优选为0.1％(w/v)。
17、本发明一个优选的示例，丁二酸与硫酸亚铁原料用量的摩尔比为0.9:1；步骤a)升温至为50℃；反应步骤c)滴加时温度为50～60℃；反应温度为90～100℃；反应步骤c)反应时间为2h～3h，反应时间为3h；反应步骤d)抽滤温度为20℃～30℃；反应步骤d)淋洗所用有机溶剂中丁二酸含量为0.1％(w/v)；反应步骤d)淋洗所用有机溶剂为甲醇或乙醇。
1.一种低高铁含量的琥珀酸亚铁的制备方法，所述琥珀酸亚铁结构式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述七水合硫酸亚铁的高铁含量小于0.1％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述低含氧量水的含氧量小于0.5mg/l。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤b)所述丁二酸与七水合硫酸亚铁的摩尔比为0.8:1～1.1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤c)n2保护下将丁二酸的碱溶液升温，而后将硫酸亚铁溶液滴入，滴加温度60℃～80℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤c)n2保护下将丁二酸的碱溶液升温后将硫酸亚铁溶液滴入，滴毕反应温度为90～100℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤c)所述反应时间为1小时至10小时。
8.如如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤d)抽滤温度为10℃～40℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤d)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺中的一种或者多种混合。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应步骤d)有机溶剂中丁二酸的含量为0.1％～0.5％(w/v)。